Właściwości farmakodynamiczne
Kostarox 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Klasyfikacja według kodu ATC: M01AH05. Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, co znajduje odzwierciedlenie w jego właściwościach farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Oznacza to, że etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za biosyntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Należy podkreślić, że COX-2 uczestniczy również w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:

• proces owulacji
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• funkcje ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może także brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazuje znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu oraz poprawie oceny statusu choroby przez pacjenta. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowany jest już od drugiej doby leczenia i utrzymuje się przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem mniejszej dawki (30 mg raz na dobę) również wykazały większą skuteczność niż placebo w 12-tygodniowym okresie terapii. W badaniach porównawczych pomiędzy dawkami ustalono, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewnia znacznie lepszą poprawę niż dawka 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących efektywności dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powoduje znamienną poprawę w zakresie:

• zmniejszenia nasilenia bólu
• redukcji stanu zapalnego
• zwiększenia mobilności stawów

Badania kliniczne potwierdziły, że korzystne działanie utrzymuje się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniach porównawczych obu dawek stwierdzono, że zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg, jak i 90 mg (podawane raz na dobę) były znacząco bardziej skuteczne od placebo. Dodatkowo wykazano, że dawka 90 mg charakteryzowała się lepszą skutecznością niż dawka 60 mg w zakresie całkowitej oceny bólu zgłaszanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁵

Zaostrzenia dny moczanowej

W przypadku pacjentów z zaostrzeniami stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni wykazuje skuteczność porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Terapia etorykoksybem skutecznie łagodzi umiarkowany i ciężki ból stawów oraz towarzyszący mu stan zapalny. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie nasilenia bólu obserwuje się już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę powoduje znaczącą poprawę w zakresie:

• zmniejszenia nasilenia bólu kręgosłupa
• redukcji stanu zapalnego
• zmniejszenia zesztywnienia
• poprawy funkcjonalnej

Korzyści kliniczne zauważalne są już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez cały 52-tygodniowy okres terapii. W badaniach porównawczych pomiędzy dawkami 60 mg i 90 mg wykazano, że skuteczność etorykoksybu w obu dawkach jest podobna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg. Interesujące jest, że wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej reakcji terapeutycznej na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny

Etorykoksyb wykazuje również skuteczność w leczeniu bólu pooperacyjnego. W badaniu klinicznym oceniającym ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez okres do 3 dni wykazał znaczącą efektywność przeciwbólową. U pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było:

• porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722)
• znacząco silniejsze od paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001)
• zdecydowanie silniejsze od placebo (6,84; P<0,001)

Ocena skuteczności opierała się na pomiarze zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Ważnym parametrem klinicznym jest również odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin dawkowania, który wynosił:

• 40,8% dla etorykoksybu 90 mg
• 25,5% dla ibuprofenu 600 mg co 6 godzin
• 46,7% dla paracetamolu z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin
• 76,2% dla placebo

W badaniu tym mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła zaledwie 28 minut od przyjęcia leku.⁸

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Ocena bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu została przeprowadzona w ramach kompleksowego programu badawczego MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów). Program ten obejmował trzy randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.⁹

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego. Uczestniczyło w nim 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali:

• etorykoksyb w dawce 60 mg (pacjenci z ChZS)
• etorykoksyb w dawce 90 mg (pacjenci z ChZS oraz RZS)
• diklofenak w dawce 150 mg na dobę

Średni okres leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Z kolei badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji przez przewód pokarmowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem:

• Badanie EDGE – objęło 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• Badanie EDGE II – objęło 4086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

¹¹

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, którzy byli leczeni przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Co istotne, około 12 800 pacjentów kontynuowało leczenie przez okres dłuższy niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się szerokim zakresem czynników ryzyka zarówno dla układu sercowo-naczyniowego, jak i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania. Z programu wykluczono jednak pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹²

Wyniki oceny bezpieczeństwa

Najważniejsze wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu obejmują:¹³

1. Bezpieczeństwo całkowite:
   • Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych
   • Działania niepożądane dotyczące serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, przy czym efekt ten był zależny od dawki
   • Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby występowały znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu
   • Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku
2. Bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego:
   • Odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) był porównywalny w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem
   • Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z badanych podgrup, obejmujących pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego
   • Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne

¹⁴