Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb (Kostarox) może wchodzić w różnorodne interakcje z innymi lekami, które można podzielić na interakcje farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii oraz minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę powoduje zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o około 13%. Z tego powodu konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego/INR u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe, szczególnie na początku terapii etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II – NLPZ, w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II wraz z etorykoksybem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (szczególnie odwodnionych lub w podeszłym wieku) może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Takie połączenie leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a funkcja nerek monitorowana zarówno po rozpoczęciu terapii, jak i w jej trakcie.³

Kwas acetylosalicylowy – etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego wykorzystywanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Należy jednak pamiętać, że takie połączenie może zwiększać ryzyko owrzodzenia przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).⁴

Cyklosporyna i takrolimus – choć bezpośrednie badania interakcji etorykoksybu z tymi lekami nie były prowadzone, to wiadomo, że jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z tymi lekami zaleca się monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków

Lit – etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, zmniejsza wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W przypadku konieczności stosowania takiego połączenia, należy uważnie monitorować stężenie litu we krwi i dostosowywać jego dawkę zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu etorykoksybu.⁶

Metotreksat – wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę metotreksatu był badany w dwóch badaniach z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał istotnie na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku stosowania etorykoksybu w dawce 120 mg, wyniki były niejednoznaczne – w jednym badaniu nie zaobserwowano wpływu, natomiast w drugim stwierdzono zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego o 13%. Ze względu na potencjalne ryzyko toksyczności metotreksatu, pacjenci otrzymujący jednocześnie etorykoksyb i metotreksat powinni być obserwowani pod kątem objawów działania toksycznego metotreksatu.⁷

Doustne środki antykoncepcyjne – etorykoksyb może znacząco wpływać na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych. Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 μg etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu powodował zwiększenie AUC₀₋₂₄h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg zwiększał ten parametr o 50-60%. Zwiększone stężenie etynyloestradiolu może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych związanych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w tym zwiększonego ryzyka żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka. Dlatego wybierając doustny środek antykoncepcyjny do stosowania jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić to potencjalne zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą sprzężone estrogeny (0,625 mg) przez 28 dni zwiększał średnią wartość AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ ten stanowił mniej niż połowę efektu obserwowanego przy zwiększeniu dawki sprzężonych estrogenów z 0,625 do 1,25 mg. Chociaż znaczenie kliniczne tych danych nie jest w pełni poznane, należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia estrogenów przy wyborze pomenopauzalnej HTZ do stosowania jednocześnie z etorykoksybem, gdyż mogłoby to wiązać się ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – w badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał wartości AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym ani nie wpływał na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano zwiększenie wartości Cmax digoksyny o około 33%, jednak u większości pacjentów zmiana ta nie miała istotnego znaczenia klinicznego. Niemniej jednak pacjenci ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego digoksyny powinni być obserwowani podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i etorykoksybu.¹¹

Leki metabolizowane przez sulfotransferazy – etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie SULT1E1, co może prowadzić do zwiększenia stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na obecnie ograniczoną wiedzę na temat działania sulfotransferaz, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy, takimi jak salbutamol w postaci doustnej czy minoksydyl.¹²

Leki metabolizowane przez izoenzymy CYP – badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu uczestniczą enzymy układu CYP, przede wszystkim izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie etorykoksybu mogą również brać udział CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19, jednak ich ilościowy udział nie został dokładnie określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (obserwowano jedynie zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowy żel doustny) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak dostępne dane naukowe nie wskazują, aby miało to istotne znaczenie kliniczne.¹⁶

Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie etorykoksybu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów układu CYP, powodowało zmniejszenie o 65% stężenia etorykoksybu w osoczu. Ta interakcja może prowadzić do nawrotu objawów choroby podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Mimo że mogłoby to sugerować konieczność zwiększenia dawki etorykoksybu, nie zaleca się takiego postępowania, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących połączenia ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych od zalecanych w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające – leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają znacząco klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z etorykoksybem (Kostarox) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak NLPZ, może drażnić błonę śluzową żołądka i jelit, co w połączeniu z etorykoksybem zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń oraz perforacji. Ponadto, alkohol może zaburzać metabolizm wątrobowy etorykoksybu, potencjalnie zmieniając jego stężenie we krwi i skuteczność terapeutyczną.

U pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami krzepnięcia krwi lub stosujących jednocześnie inne leki wpływające na układ krzepnięcia (np. warfaryna, inne antykoagulanty, kwas acetylosalicylowy), ryzyko powikłań krwotocznych przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu jest szczególnie wysokie.

Biorąc pod uwagę powyższe zagrożenia, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii etorykoksybem, szczególnie pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego lub wątroby.

Tabela interakcji etorykoksybu