Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid, substancja czynna leku Kleder, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne środki immunosupresyjne i został sklasyfikowany kodem ATC: L04AX04. Działanie tej substancji charakteryzuje się złożonym mechanizmem, obejmującym zarówno bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe, jak i oddziaływanie na układ immunologiczny oraz procesy angiogenezy.¹

Mechanizm działania molekularnego

Głównym elementem mechanizmu działania lenalidomidu jest jego bezpośrednie wiązanie się z białkiem cereblon, które stanowi kluczowy komponent kompleksu ligazy ubikwitynowej E3. Kompleks ten zawiera białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kulin 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, poprzez wiązanie z cereblonem, rekrutuje specyficzne białka substratowe – Aiolos i Ikaros, które pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.³

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje działanie hamujące na proliferację oraz indukuje apoptozę w wybranych typach nowotworowych komórek hematopoetycznych, takich jak:

• Nowotworowe komórki plazmatyczne szpiczaka mnogiego
• Komórki nowotworowe chłoniaka grudkowego
• Komórki z delecjami w obrębie chromosomu 5

Działanie to stanowi podstawę efektu terapeutycznego w leczeniu tych nowotworów hematologicznych.⁴

Działanie immunomodulujące

Istotnym elementem działania lenalidomidu jest jego wpływ na układ immunologiczny. Substancja ta:

• Wzmacnia odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększa liczebność limfocytów NK, T oraz NK T

Poprzez te mechanizmy lenalidomid wspomaga naturalne mechanizmy obronne organizmu w zwalczaniu komórek nowotworowych.⁵

Selektywne działanie w zespołach mielodysplastycznych

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid działa w sposób selektywny, hamując aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek posiadających tę specyficzną aberrację chromosomową.⁶

Działanie synergistyczne z rytuksymabem

Połączenie lenalidomidu z rytuksymabem wykazuje działanie synergistyczne, prowadząc do wzmocnienia:

• Cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity)
• Bezpośredniej apoptozy komórek chłoniaka grudkowego

Ten mechanizm synergistyczny stanowi podstawę skuteczności terapii skojarzonej w leczeniu chłoniaków.⁷

Dodatkowe działania biologiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również szereg innych ważnych aktywności biologicznych, takich jak:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz inhibicja procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – wspomaganie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Te dodatkowe efekty biologiczne przyczyniają się do kompleksowego działania terapeutycznego lenalidomidu w leczeniu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały udokumentowane w szeregu badań klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne:⁹

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT) oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III: CALGB 100104 oraz IFM 2005-02. Badania te były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo.¹⁰

Badanie CALGB 100104

Do badania CALGB 100104 kwalifikowani byli pacjenci spełniający następujące kryteria:

• Wiek: od 18 do 70 lat
• Czynny szpiczak mnogi wymagający leczenia
• Brak wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu

Protokół badania przewidywał randomizację pacjentów w okresie 90-100 dni po przeprowadzeniu ASCT w stosunku 1:1 do następujących grup:

• Grupa otrzymująca lenalidomid w leczeniu podtrzymującym
• Grupa otrzymująca placebo

Dawka podtrzymująca lenalidomidu wynosiła początkowo 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli, z możliwością zwiększenia do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, pod warunkiem niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. Leczenie było kontynuowane do momentu wystąpienia progresji choroby.¹¹