Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu (Kleder)

Przy stosowaniu lenalidomidu (Kleder) należy zwrócić szczególną uwagę na szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Przed włączeniem leku należy zapoznać się również z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z lenalidomidem.¹

Działanie teratogenne i Program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest znaną substancją teratogenną powodującą ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid powodował wady wrodzone podobne do tych, które obserwowano po talidomidzie. Należy spodziewać się wystąpienia działania teratogennego u ludzi w przypadku przyjmowania leku podczas ciąży.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria definiujące kobiety niezdolne do zajścia w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za zdolną do zajścia w ciążę, o ile nie spełnia co najmniej jednego z poniższych kryteriów:⁴

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• Przebyta obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Poradnictwo i warunki dla kobiet mogących zajść w ciążę

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z następujących warunków:⁹

• Pacjentka rozumie przewidywane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹¹
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia ciąży¹⁴
• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁷

Warunki dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Badania farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w ludzkim nasieniu w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz jest niewykrywalny w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji czynnej. Jednakże, w ramach środków ostrożności, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• Zrozumieć przewidywane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia²⁰
• Rozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt leczniczy Kleder lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Kleder, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego. Zaleca się także, by partnerka pacjenta została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady²¹

Antykoncepcja u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²²

Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji.²³

Do odpowiednich metod zapobiegania ciąży zalicza się:²⁴

• Implant²⁵
• System domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁶
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁷
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁸
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia²⁹
• Doustny preparat hamujący owulację w tabletkach, zawierający tylko progestagen (tzn. dezogestrel)³⁰

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmujących lenalidomid w monoterapii, stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.³¹ Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożony doustny środek antykoncepcyjny, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³²

Jednoczesne stosowanie deksametazonu może obniżać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.³³

Implanty i systemy domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich zakładania oraz nieregularnych krwawień z dróg rodnych. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.³⁴

Nie zaleca się stosowania wkładek wewnątrzmacicznych uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich zakładania i utratę krwi podczas menstruacji, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.³⁵

Testy ciążowe

U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę konieczne jest wykonywanie pod nadzorem personelu medycznego testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten obejmuje także kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które utrzymują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁶

W sytuacji idealnej wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Lenalidomid powinien być wydawany kobietom zdolnym do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.³⁷

Testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia

Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której przepisany został lenalidomid lub na 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.³⁸

Testy ciążowe w trakcie leczenia i po jego zakończeniu

Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek.³⁹

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwracali wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia.⁴⁰

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia.⁴¹

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.⁴²

Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.⁴³

Materiały edukacyjne i ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące przewidywanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych.⁴⁴

Lekarz przepisujący lek musi informować pacjentów o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w programie zapobiegania ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, według ustaleń z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi.⁴⁵

W porozumieniu z odpowiednimi krajowymi władzami rejestracyjnymi wdrożono krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania danych dotyczących wskazań, co ma na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza zarejestrowanymi wskazaniami na terenie danego kraju.⁴⁶

W sytuacji idealnej wykonanie testu ciążowego, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę lek należy wydać w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego przeprowadzonego pod nadzorem personelu medycznego.⁴⁷

Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.⁴⁸

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Incydenty kardiologiczne

Zawał mięśnia sercowego zgłaszano u pacjentów przyjmujących lenalidomid, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, głównie w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni zostać poddani dokładnej obserwacji oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich poddających się modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁴⁹

Choroby zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Niższe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwowano w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.⁵⁰

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w ramach leczenia skojarzonego.⁵¹

Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem to ryzyko było mniejsze.⁵² Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w ramach leczenia skojarzonego.⁵³

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka podlegających modyfikacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁵⁴

Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u pacjentów leczonych lenalidomidem. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon.⁵⁵ Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁵⁶

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn górnych lub dolnych.⁵⁷

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.⁵⁸

Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta za pomocą terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce.⁵⁹ Podczas leczenia lenalidomidem pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.⁶⁰