Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid, substancja czynna preparatu Kleder, jest związkiem posiadającym asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy zawiera mieszaninę racemiczną tych enancjomerów, przy czym względne stężenia enancjomerów S i R w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N buforze HCl, choć ogólnie lepiej rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej kumulacji leku w organizmie.²

Pokarm wpływa na wchłanianie lenalidomidu. Równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych skutkuje obniżeniem wchłaniania leku, co prowadzi do około 20% zmniejszenia powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz 50% redukcji wartości Cmax w osoczu. Mimo tego, w kluczowych badaniach klinicznych, które stanowiły podstawę rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano niezależnie od posiłków. W związku z tym, preparat Kleder może być przyjmowany zarówno z posiłkami, jak i niezależnie od nich.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od leczonej jednostki chorobowej – u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi oraz z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni poziom wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego, jednak w bardzo niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po zastosowaniu dawki 25 mg/dobę. Co istotne, lek staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych z produktami hamującymi te enzymy. Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co dodatkowo minimalizuje prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów.⁷

Dodatkowo, analizy in vitro dotyczące transportu wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)⁸
• Transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)⁹
• Transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹⁰
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹¹
• Transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹²
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1¹³
• Transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2¹⁴

Ponadto, badania in vitro potwierdziły, że lenalidomid nie hamuje działania pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), białka oporności raka piersi (BCRP), białka oporności wielolekowej MRP2, transporterów anionów organicznych OAT1, OAT3, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1, OATP1B3 oraz transportera kationów organicznych OCT2.¹⁵

Eliminacja

Eliminacja lenalidomidu zachodzi głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi aż 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydala się z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim zakresie, ponieważ 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowane metabolity – hydroksylenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁶

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że substancja ta jest przynajmniej częściowo wydalana aktywnie.¹⁷

U zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania jest nieco dłuższy i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹⁸

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Mimo że nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych określających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy farmakokinetyki populacyjnej objęły osoby w szerokim przedziale wiekowym – od 39 do 85 lat. Wyniki tych analiz jednoznacznie wykazały, że wiek nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję osoczową na lek. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo ograniczonej wydolności nerek, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki leku. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy doborze dawki oraz regularną kontrolę czynności nerek u tych pacjentów.¹⁹

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z nowotworami) wykorzystywały dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin²⁰
• Klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta²¹

Wyniki jednoznacznie wskazują na zależność między pogorszeniem czynności nerek a farmakokinetyką lenalidomidu. Wraz z obniżeniem funkcji nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do wzrostu wartości AUC. Zaobserwowano istotne zwiększenie ekspozycji na lek:

• Około 2,5-krotny wzrost AUC u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek²²
• Około 4-krotny wzrost AUC u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²³
• Około 5-krotny wzrost AUC u osób ze schyłkową niewydolnością nerek²⁴

Dodatkowo, okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min.²⁵

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 30% leku z organizmu.²⁶

Ze względu na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu, zalecana jest odpowiednia modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej objęła również pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) >GGN. Wyniki analizy wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję osoczową na lek. Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.²⁸

Inne czynniki wewnętrzne

Kompleksowe analizy farmakokinetyki populacyjnej pozwoliły ocenić wpływ innych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu. Wykazano, że następujące parametry nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (w zakresie 33-135 kg)²⁹
• Płeć³⁰
• Rasa³¹
• Rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)³²