Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kleder 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kleder

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szereg badań, które oceniły jego toksyczność reprodukcyjną, ostrą i przewlekłą toksyczność, a także potencjał mutagenny. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wyników tych badań, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego stosującego produkt leczniczy Kleder.¹

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Przeprowadzono szczegółowe badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w zakresie dawek od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Badania te wykazały, że substancja powoduje liczne zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic przyjmujących lek w okresie ciąży. Zaobserwowano między innymi atrezję odbytu oraz różnorodne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:²

• Kończyny zgięte
• Kończyny skrócone
• Kończyny wadliwie rozwinięte
• Kończyny o braku rotacji z częścią kończyny lub bez
• Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
• Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów obserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, w tym:³

• Przebarwienia narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wady rozwojowe przepony

Wcześniejsze badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzone na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, również wykazały działanie teratogenne. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością efektu od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Mimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Ponadto, przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę zaobserwowano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania wykazały, że stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą leku. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach z wielokrotnym podawaniem doustnym lenalidomidu u szczurów stosowano dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni. Zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom dawki, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę. Wartość ta jest około 25-krotnie wyższa niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Badania na małpach

U małp przeprowadzono dwa główne badania toksyczności przewlekłej:

1. Badanie 20-tygodniowe – wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności obejmującej:
   • Znaczną utratę masy ciała
   • Obniżenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
   • Krwotok wielonarządowy
   • Zapalenie przewodu pokarmowego
   • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego
2. Badanie roczne – wielokrotne podawanie doustne niższych dawek 1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok spowodowało:
   • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
   • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
   • Atrofię grasicy
   • Łagodne obniżenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Ważne jest, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.⁷

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro:
  • Testy mutacji bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Badania na komórkach chłoniaka myszy
  • Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u szczurów

Wyniki wszystkich tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁸

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁹