Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid, substancja czynna produktu leczniczego Kleder, posiada asymetryczny atom węgla i występuje w postaci mieszaniny racemicznej czynnych optycznie form S(-) i R(+). Względne stężenia enancjomerów S i R lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N buforze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin od podania na czczo. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Istotną cechą farmakokinetyczną lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji produktu leczniczego przy wielokrotnym dawkowaniu.²

Spożywanie posiłków wpływa na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych powoduje zmniejszenie wchłaniania leku, co skutkuje obniżeniem wartości AUC o około 20% oraz obniżeniem Cmax w osoczu o 50%. Należy jednak podkreślić, że w kluczowych badaniach klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawany był niezależnie od posiłków. Z tego względu lenalidomid może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały podobną szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, tj. szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z użyciem znakowanego lenalidomidu (¹⁴C) wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lek przenika do nasienia ludzkiego, jednak w niewielkich ilościach – mniej niż 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Po trzech dniach od zakończenia przyjmowania lenalidomidu, lek nie jest już wykrywalny w nasieniu zdrowych mężczyzn.⁶

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ sugeruje, że równoczesne podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że sam lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro dostarczyły również ważnych informacji na temat relacji lenalidomidu z systemami transportu leków. Wykazano, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportujących: BCRP (białko oporności raka piersi), MRP1, MRP2 i MRP3 (rodzina białek oporności wielolekowej), OAT1 i OAT3 (transportery anionów organicznych), OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1), OCT1 i OCT2 (transportery kationów organicznych), MATE1 (białko ekstruzji wielolekowej i toksyn) oraz OCTN1 i OCTN2 (transportery kationów organicznych). Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na transportery BSEP (pompa eksportująca sole kwasów żółciowych), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.⁸

Eliminacja

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, a główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem. Badania wykazały, że 90% dawki lenalidomidu jest wydalane przez nerki, a tylko 4% z kałem. Co istotne, aż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, natomiast zidentyfikowane metabolity – hydroksylenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania, przynajmniej częściowo.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników przy dawkach od 5 do 25 mg/dobę. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania jest nieco dłuższy i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹¹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu i związaną z nim ekspozycję osoczową. Należy jednak zachować ostrożność podczas dobierania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na większe prawdopodobieństwo ograniczonej wydolności nerek. W tej grupie pacjentów wskazane jest regularne kontrolowanie czynności nerek.¹²

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobą nowotworową) dostarczyły istotnych danych o wpływie funkcji nerek na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹³

Wyniki wskazują na proporcjonalne obniżenie całkowitego klirensu lenalidomidu wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC wzrasta około:¹⁴

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z obniżoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min.¹⁵

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy z organizmu usuwane jest około 30% produktu leczniczego.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmowała również pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję osoczową. Niestety, brak jest danych farmakokinetycznych dla pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁷

Inne czynniki

Przeprowadzone analizy farmakokinetyki populacyjnej dostarczyły informacji o wpływie innych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu. Wykazano, że następujące parametry nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁸

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)