Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kleder

Badania przedkliniczne lenalidomidu, substancji czynnej leku Kleder, dostarczają istotnych danych na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz innych istotnych parametrów bezpieczeństwa ocenianych w modelach przedklinicznych.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano istotne działanie teratogenne. Zaobserwowano występowanie zewnętrznych wad wrodzonych u potomstwa samic, którym podawano substancję czynną w trakcie ciąży. Wady te obejmowały:²

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo, u pojedynczych płodów obserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Przebarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wady rozwojowe przepony

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością efektu od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich trzech dawek
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na małpach zaobserwowano następujące efekty:⁹

1. Przy dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę podawanych przez maksymalnie 20 tygodni:
   • Śmiertelność
   • Znaczna toksyczność obejmująca:
     • Znaczną utratę masy ciała
     • Obniżenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
     • Krwotok wielonarządowy
     • Zapalenie przewodu pokarmowego
     • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego
2. Przy dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych przez maksymalnie 1 rok:¹⁰
   • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
   • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
   • Atrofia grasicy

Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne obniżenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiadała w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.¹¹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo:¹²

• Badania in vitro:
  • Mutacje bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Badania na komórkach chłoniaka myszy
  • Transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u szczurów

Wyniki tych badań ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁴