Właściwości farmakodynamiczne leku Ketrel

Kwetiapina, substancja czynna leku Ketrel, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych atypowych (kod ATC: N05 AH 04). Jej unikalne właściwości farmakodynamiczne determinują jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina wykazuje złożony mechanizm działania, który opiera się na interakcji z licznymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno sama kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – oddziałują na szereg receptorów neuroprzekaźnikowych w mózgu.²

Profil wiązania z receptorami obejmuje:

• Receptory serotoninergiczne (5HT2) – kwetiapina i norkwetiapina wykazują wysokie powinowactwo do tych receptorów, co jest istotne w działaniu przeciwpsychotycznym³
• Receptory dopaminergiczne (D1 i D2) – selektywne wiązanie z tymi receptorami odgrywa kluczową rolę w działaniu przeciwpsychotycznym⁴
• Receptory histaminergiczne – kwetiapina i norkwetiapina mają wysokie powinowactwo do tych receptorów⁵
• Receptory α1-adrenergiczne – wysokie powinowactwo⁶
• Receptory α2-adrenergiczne – umiarkowane powinowactwo⁷
• Receptory muskarynowe – umiarkowane do dużego powinowactwo⁸

Ważną cechą kwetiapiny jest brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych.⁹

Charakterystyczne dla kwetiapiny jest to, że wykazuje ona bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2. Ta selektywność jest prawdopodobnie odpowiedzialna za jej atypowy profil przeciwpsychotyczny oraz niższą częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.¹⁰

Dodatkowym mechanizmem działania, który może przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej kwetiapiny, jest hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A.¹¹

Działanie farmakodynamiczne kwetiapiny

W badaniach przedklinicznych wykazano, że kwetiapina posiada istotną aktywność przeciwpsychotyczną w testach behawioralnych. Substancja ta skutecznie przechodzi test odruchu unikania, co potwierdza jej działanie przeciwpsychotyczne.¹² Ponadto, kwetiapina hamuje działanie agonistów dopaminy, co zostało potwierdzone zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych.¹³

Neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2 przez kwetiapinę jest zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.¹⁴ Istotną cechą kwetiapiny, która potwierdza jej atypowy charakter, jest brak indukcji nadwrażliwości receptorów D2 podczas długotrwałego stosowania.¹⁵

Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach, które skutecznie blokują receptor dopaminowy D2.¹⁶ Selektywność działania kwetiapiny przejawia się hamowaniem przewodnictwa w neuronach układu limbicznego przy długotrwałym stosowaniu, co prowadzi do blokady depolaryzacyjnej szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego.¹⁷

W badaniach na małpach rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków stwierdzono, że kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii, zarówno przy ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, co stanowi kolejny dowód na jej atypowy profil farmakodynamiczny.¹⁸

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie wykazano różnic między kwetiapiną a placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych ani w konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹⁹

Dodatkowe badanie kliniczne kontrolowane placebo, w którym oceniano stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, również nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.²⁰

Choć długookresowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została oceniona w zaślepionych badaniach klinicznych, badania otwarte wykazały, że kwetiapina skutecznie utrzymuje poprawę kliniczną podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na początkowe leczenie.²¹ Wyniki te sugerują, że kwetiapina może być skuteczna w długoterminowym leczeniu schizofrenii.

Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, w których oceniano dawki do 800 mg w leczeniu objawów maniakalnych.²²

W dwóch z tych badań kwetiapina była stosowana w monoterapii, a w dwóch pozostałych w terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem sodu.²³ Co istotne, również w tych badaniach nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.²⁴

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Ketrel, zawierający jako substancję czynną kwetiapinę, wykazuje złożony mechanizm działania oparty na wieloreceptorowym profilu wiązania. Selektywność działania antagonistycznego wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2 jest prawdopodobnie odpowiedzialna za atypowy profil przeciwpsychotyczny leku oraz niską częstość występowania objawów pozapiramidowych. Badania przedkliniczne i kliniczne potwierdzają skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii oraz epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami psychotropowymi.²⁵