Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ketonal forte

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ketoprofenu obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz wpływu na reprodukcję. Przedstawione poniżej informacje stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa leku Ketonal forte (100 mg).¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej ketoprofenu określono wartości LD50 (dawka letalna powodująca śmierć 50% badanych zwierząt) po podaniu doustnym, które wynoszą:²

• u myszy – 360 mg/kg masy ciała
• u szczurów – 160 mg/kg masy ciała
• u świnek morskich – 1300 mg/kg masy ciała

Warto podkreślić, że wartość LD50 dla ketoprofenu jest wielokrotnie większa niż dla indometacyny, co wskazuje na korzystniejszy profil bezpieczeństwa ketoprofenu w zakresie toksyczności ostrej.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu ketoprofenu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, stosując różne dawki i okresy obserwacji.⁴

Badanie 4-tygodniowe

W badaniu trwającym 4 tygodnie, szczurom podawano doustnie ketoprofen w dawkach:⁵

• 2 mg/kg masy ciała
• 6 mg/kg masy ciała
• 18 mg/kg masy ciała

W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (18 mg/kg masy ciała) zaobserwowano:⁶

• śmiertelność na poziomie 10% między 6. a 30. dniem badania
• owrzodzenia błony śluzowej jelit u niektórych zwierząt

U psów otrzymujących ketoprofen w dawce 18 mg/kg masy ciała wystąpiło jedynie owrzodzenie żołądka, jednak wszystkie zwierzęta przeżyły badanie.⁷

Dla porównania, zastosowanie indometacyny w dawce 6 mg/kg masy ciała spowodowało śmierć lub konieczność uśmiercenia 50% zwierząt, natomiast po dawce 18 mg/kg masy ciała wszystkie badane zwierzęta padły lub zostały uśmiercone.⁸

Badanie 6-miesięczne

W badaniu trwającym 6 miesięcy szczurom podawano ketoprofen w dawkach:⁹

• 3 mg/kg masy ciała
• 6 mg/kg masy ciała
• 9 mg/kg masy ciała

Po 8 tygodniach obserwowano następujące efekty:¹⁰

• 53% samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg masy ciała padło lub zostało uśmierconych
• 67% samców i 20% samic szczurów otrzymujących dawkę 9 mg/kg masy ciała padło lub zostało uśmierconych

U zwierząt otrzymujących dawkę 9 mg/kg masy ciała zaobserwowano dodatkowo:¹¹

• zmniejszenie stężenia białka w osoczu
• zwiększenie masy śledziony
• zwiększenie masy wątroby

Istotne jest, że w badaniu histopatologicznym tkanek zwierząt, które przeżyły eksperyment, nie odnotowano istotnych zmian.¹²

Rakotwórczość i genotoksyczność

Przeprowadzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u myszy (dawki do 32 mg/kg masy ciała na dobę) nie wykazały rakotwórczego działania ketoprofenu.¹³

Ketoprofen został również przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego w teście Amesa, w którym nie wykazał takiego działania.¹⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu ketoprofenu na funkcje reprodukcyjne przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt:¹⁵

• Podawanie ketoprofenu samcom szczurów w dawkach do 9 mg/kg masy ciała na dobę nie miało istotnego wpływu na zdolność reprodukcji.
• U samic szczurów, którym podawano dawki 6-9 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono zmniejszenie liczby miejsc implantacji.¹⁶
• U samców szczurów i psów zaobserwowano zahamowanie spermatogenezy.¹⁷
• U psów i samców małp podanie ketoprofenu w dużych dawkach spowodowało zmniejszenie masy jąder.¹⁸

Teratogenność

Badania potencjalnego działania teratogennego ketoprofenu przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt:¹⁹

• U myszy otrzymujących ketoprofen w dawce do 12 mg/kg masy ciała na dobę nie obserwowano działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na płód.²⁰
• U szczurów otrzymujących dawkę do 9 mg/kg masy ciała na dobę również nie zaobserwowano działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na płód.²¹
• U samic królików, ketoprofen w dawkach toksycznych powodował uszkodzenia płodu, natomiast nie wykazywał działania teratogennego.²²

Przedstawione wyniki badań przedklinicznych stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa ketoprofenu, wskazując na jego profil toksykologiczny, potencjalne działania niepożądane oraz dawki, przy których mogą wystąpić efekty toksyczne. Dane te są szczególnie istotne dla zrozumienia marginesu bezpieczeństwa stosowania leku Ketonal forte (100 mg) u pacjentów.²³