Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketokonazolu

Bezpieczeństwo stosowania ketokonazolu poddano licznym badaniom przedklinicznym, obejmującym ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej oraz wpływu na zdolności rozrodcze. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwgrzybiczego przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej ketokonazolu określono wartości LD50 (dawki śmiertelnej dla 50% populacji) po podaniu doustnym oraz dożylnym u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Uzyskane wyniki przedstawiają się następująco:²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono przede wszystkim na szczurach i psach, oceniając efekty długotrwałego podawania ketokonazolu w różnych dawkach. W badaniach tych zaobserwowano zależne od dawki działania niepożądane:³

• Dawki do 10 mg/kg mc./dobę – nie stwierdzono niekorzystnego wpływu ketokonazolu podawanego doustnie zarówno u szczurów, jak i psów.⁴
• Dawki 20-40 mg/kg mc./dobę u szczurów – obserwowano: zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała oraz patologiczne zmiany w narządach wewnętrznych, w tym w nerkach, wątrobie, nadnerczach i jajnikach.⁵
• Dawki 40 mg/kg mc./dobę u psów – powodowały zmniejszenie łaknienia, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej) oraz zmiany histopatologiczne w tkance wątrobowej. Przedłużone podawanie przez 2-4 tygodnie prowadziło do nasilenia tych zmian wraz z wystąpieniem żółtaczki.⁶
• Dawki 80-160 mg/kg mc./dobę u szczurów – obserwowano nasilenie wszystkich wcześniej wymienionych zmian patologicznych.⁷

Istotny jest fakt, że u zwierząt, które przeżyły ekspozycję na ketokonazol, obserwowane zmiany były odwracalne po zakończeniu podawania leku.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W standardowych testach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano, aby ketokonazol wykazywał działanie mutagenne (uszkadzające materiał genetyczny) ani rakotwórcze (wywołujące nowotwory).⁹

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu ketokonazolu na zdolności rozrodcze szczurów wykazały, że:¹⁰

• U samców szczurów – dawki do 80 mg/kg mc./dobę nie upośledzały zdolności rozrodczych.¹¹
• U samic szczurów – dawki do 40 mg/kg mc./dobę nie wpływały negatywnie na funkcje rozrodcze. Jednak podawanie wyższych dawek wywoływało niekorzystne efekty, takie jak zmniejszenie liczby ciąż oraz zwiększenie liczby powikłanych porodów.¹²