Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ketipinor (kwetiapina)

Podczas przepisywania leku Ketipinor należy rozważyć profil bezpieczeństwa w kontekście konkretnej diagnozy pacjenta oraz planowanej dawki terapeutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe ostrzeżenia i zalecenia związane ze stosowaniem kwetiapiny w różnych grupach pacjentów i sytuacjach klinicznych.¹

Dzieci i młodzież

Stosowanie kwetiapiny nie jest wskazane u pacjentów poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży, oprócz znanych działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, niektóre efekty uboczne występowały częściej (np. zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa, omdlenia) lub mogły mieć odmienne konsekwencje.²

U młodszych pacjentów zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z grupą placebo, zwłaszcza w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń maniakalnych i depresyjnych w chorobie dwubiegunowej. Ponadto, nie zbadano długoterminowego wpływu leczenia kwetiapiną na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i behawioralny przez okres dłuższy niż 26 tygodni.³

Ryzyko samobójstwa i pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znaczącej remisji klinicznej. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską w pierwszych tygodniach leczenia, ponieważ poprawa może wystąpić dopiero po pewnym czasie, a doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może się zwiększać we wczesnej fazie poprawy.⁴

Należy również uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną. Zwiększone ryzyko zachowań samobójczych dotyczy także innych zaburzeń psychiatrycznych, w których stosowana jest kwetiapina.⁵

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:

• z próbami samobójczymi w wywiadzie
• przejawiający znaczne myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia
• młodzi dorośli (poniżej 25 lat) z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej

Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinstruowani o konieczności monitorowania stanu zdrowia pod kątem pogorszenia klinicznego, myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu oraz o potrzebie natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.⁶

Badania populacyjne wykazały zwiększone ryzyko samouszkodzeń i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat, u których wcześniej nie występowały takie zdarzenia, podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁷

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z ryzykiem pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian:

• masy ciała
• stężenia glukozy we krwi
• profilu lipidowego

Z tego powodu podczas rozpoczynania leczenia należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta, a następnie regularnie monitorować ich zmiany w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych wskaźników należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁸

Objawy pozapiramidowe i dyskinezy późne

Stosowanie kwetiapiny wiążę się ze zwiększonym ryzykiem występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁹

Z przyjmowaniem kwetiapiny może wiązać się występowanie akatyzji, która charakteryzuje się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z towarzyszącą niemożliwością spokojnego siedzenia lub stania. Ryzyko wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych tygodniach leczenia, a zwiększanie dawki może nasilić objawy.¹⁰

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku Ketipinor. Objawy te mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia.¹¹

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów uspokojenia, szczególnie w pierwszych trzech dniach terapii. U pacjentów z nasiloną sennością może być konieczne zwiększenie częstości wizyt kontrolnych w pierwszych dwóch tygodniach leczenia lub rozważenie przerwania terapii.¹²

Niedociśnienie ortostatyczne

Z leczeniem kwetiapiną wiąże się niedociśnienie ortostatyczne i towarzyszące mu zawroty głowy, które podobnie jak senność występują głównie w początkowym okresie zwiększania dawki. Zwiększa to ryzyko urazów związanych z upadkami, szczególnie u osób starszych.¹³

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych
• stanami predysponującymi do niedociśnienia

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawkowania, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia.¹⁴

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zespół bezdechu śródsennego (ZBS). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów:

• przyjmujących równolegle inne leki o działaniu depresyjnym na OUN
• z ZBS w wywiadzie
• z podwyższonym ryzykiem ZBS (mężczyźni, osoby z nadwagą/otyłością)

¹⁵

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Niemniej jednak, brak jest danych dotyczących częstości napadów u pacjentów z padaczką w wywiadzie, dlatego w tej grupie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Ketipinor.¹⁶

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) może wystąpić podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują:

• hipertermię (wysoką gorączkę)
• zmiany stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie produktem Ketipinor i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.¹⁷

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie leku Ketipinor z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym (np. inhibitorami MAO, SSRI, SNRI, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi) może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Objawy tego zespołu mogą obejmować:

• zmiany stanu psychicznego
• niestabilność układu autonomicznego
• zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• objawy żołądkowo-jelitowe

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zależnie od nasilenia objawów.¹⁸

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W związku ze stosowaniem kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków pojawiała się w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potencjalnymi czynnikami ryzyka są:

• mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia
• neutropenia polekowa w wywiadzie

Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów do momentu, gdy przekroczy ona wartość 1,5 x 10⁹/l.¹⁹

Neutropenię należy rozważyć u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak jest oczywistych czynników predysponujących. Pacjentom zaleca się niezwłoczne zgłaszanie objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła).²⁰

Działanie antycholinergiczne

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:

• przyjmujących jednocześnie leki o działaniu antycholinergicznym
• z rozpoznaniem zatrzymania moczu
• z istotnym klinicznie przerostem prostaty
• z niedrożnością lub podniedrożnością jelit
• z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym
• z jaskrą z wąskim kątem przesączania

²¹

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych (np. karbamazepiną, fenytoiną) znacząco obniża stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. Leczenie kwetiapiną można rozpocząć u pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko związane z przerwaniem stosowania induktora.²²

Jeśli konieczna jest zmiana leku indukującego enzymy wątrobowe, należy przeprowadzić ją stopniowo i zastąpić go, jeśli to możliwe, lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).²³

Zmiany masy ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zwiększenia masy ciała. Należy regularnie kontrolować ten parametr i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²⁴

Hiperglikemia i cukrzyca

W związku ze stosowaniem kwetiapiny rzadko raportowano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju bądź zaostrzenia cukrzycy, czasami związane z kwasicą ketonową lub śpiączką. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem predysponującym.²⁵

Zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dla leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci przyjmujący kwetiapinę powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii, takich jak:

• polidypsja (wzmożone pragnienie)
• poliuria (nadmierne wydalanie moczu)
• polifagia (wzmożony apetyt)
• osłabienie

Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.²⁶

Zaburzenia lipidowe

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano niekorzystne zmiany profilu lipidowego:

• zwiększenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia cholesterolu LDL
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL

W przypadku zaburzeń lipidowych należy postępować zgodnie ze standardami klinicznymi.²⁷

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz przy stosowaniu zgodnym z ChPL nie stwierdzono związku między kwetiapiną a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Niemniej jednak, w okresie porejestracyjnym zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.²⁸

Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów:

• z chorobami układu krążenia
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT
• przyjmujących jednocześnie leki neuroleptyczne
• w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią lub hipomagnezemią

²⁹

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych zaburzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁰

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takich jak:

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Ciężkie skórne działania niepożądane często objawiają się jednym lub kilkoma z poniższych objawów:

• rozległa wysypka skórna (często swędząca lub z towarzyszącymi krostami)
• złuszczające zapalenie skóry
• gorączka
• powiększenie węzłów chłonnych
• eozynofilia lub neutrofilia

Większość tych reakcji występuje w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii, niektóre reakcje DRESS mogą wystąpić do 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących SCAR, należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i rozważyć alternatywną terapię.³¹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu podawania kwetiapiny mogą wystąpić ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie

Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.³²

Pacjenci w podeszłym wieku

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach z użyciem atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych.³³

Meta-analizy wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem występuje zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w porównaniu do placebo.³⁴

Retrospektywne badania populacyjne wykazały także zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65. roku życia podczas stosowania kwetiapiny. Szczególną ostrożność należy zachować podczas przepisywania kwetiapiny osobom starszym z chorobą Parkinsona.³⁵

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.³⁶

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka rozwoju niedrożności jelit, która podczas stosowania kwetiapiny była zgłaszana, włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Szczególnie narażeni są pacjenci:

• przyjmujący równocześnie liczne leki zmniejszające motorykę jelit
• niezdolni do zgłoszenia objawów zaparcia

U pacjentów z niedrożnością jelit należy zastosować ścisłe monitorowanie i podejmować pilne działania terapeutyczne.³⁷

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ pacjenci leczeni kwetiapiną często mają nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, należy je zidentyfikować przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.³⁸

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Choć nie we wszystkich raportach występowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów stwierdzono czynniki sprzyjające rozwojowi tego schorzenia, takie jak:

• zwiększone stężenie triglicerydów
• kamica żółciowa
• spożywanie alkoholu

³⁹

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków.⁴⁰

Informacje na temat terapii skojarzonej

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. W badaniach odnotowano działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia.⁴¹

Informacje o substancjach pomocniczych

Tabletki produktu Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴³