Właściwości farmakodynamiczne
Ketipinor 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ketipinor

Ketipinor (kwetiapina) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, klasyfikowanych jako leki przeciwpsychotyczne. Według klasyfikacji ATC produkt oznaczony jest kodem N05A H04.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem, norkwetiapiną, oddziałuje na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazano, że obie substancje mają powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Charakterystyczną cechą kwetiapiny, odróżniającą ją od klasycznych neuroleptyków, jest silniejsze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż D2, co tłumaczy jej przeciwpsychotyczne właściwości przy jednocześnie niższym ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.²

Badania farmakologiczne wykazały, że kwetiapina i norkwetiapina nie wiążą się znacząco z receptorami benzodiazepinowymi, natomiast charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych i umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. W przypadku receptorów muskarynowych, kwetiapina wykazuje niewielkie powinowactwo, podczas gdy norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać obserwowane działanie antycholinergiczne.³

Dodatkowym mechanizmem, istotnym z punktu widzenia skuteczności przeciwdepresyjnej preparatu Ketipinor, jest zdolność norkwetiapiny do hamowania transportera norepinefryny (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A.⁴

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w powszechnie stosowanych testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, jak test odruchu unikania. Potwierdzono również jej zdolność do hamowania działania agonistów dopaminy, co można zaobserwować zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Charakterystycznym wskaźnikiem blokady receptorów D2 jest wzrost stężenia metabolitów dopaminy.⁵

Badania przedkliniczne ukierunkowane na ocenę ryzyka wywoływania objawów pozapiramidowych potwierdziły atypowy profil kwetiapiny, odmienny od charakterystyki typowych leków przeciwpsychotycznych. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadzi do rozwoju nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2. Ponadto, kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁶

W trakcie przewlekłego stosowania kwetiapina charakteryzuje się selektywnością działania, hamując wybiórczo przewodnictwo w neuronach układu limbicznego i wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając jednocześnie na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁷

Wyraźnym potwierdzeniem atypowego profilu kwetiapiny są wyniki badań na małpach rodzaju Cebus, wcześniej uwrażliwionych na działanie neuroleptyków przez podanie haloperydolu. Po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u tych zwierząt, które wcześniej nie otrzymywały kwetiapiny.⁸

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Przeprowadzone badania kliniczne z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią dostarczyły istotnych dowodów na jej skuteczność przeciwpsychotyczną przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. W trzech badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny oraz w jednym badaniu z zastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 75 do 750 mg na dobę) nie odnotowano różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁹

Chociaż długookresowa skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych, badania otwarte wykazały, że lek jest skuteczny w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia. Obserwacje te wskazują na skuteczność kwetiapiny w długotrwałej terapii schizofrenii.¹⁰

Choroba afektywna dwubiegunowa

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego została potwierdzona w czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki do 800 mg na dobę. W dwóch badaniach kwetiapinę stosowano w monoterapii, a w pozostałych dwóch w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu. W żadnym z tych badań nie odnotowano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹¹

W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia. Warto podkreślić, że średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na terapię wynosiła około 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹²

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone. Niemniej jednak, takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Wyniki badań klinicznych wykazały efekt addycyjny po 3 tygodniach terapii skojarzonej, natomiast drugie badanie nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach leczenia.¹³

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrą manią, różnica średniej poprawy w skali YMRS między grupą przyjmującą lit jako terapię dodaną a grupą otrzymującą placebo wynosiła 2,8 punktu. Ponadto zaobserwowano różnicę w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź definiowano jako ≥50% poprawę w skali YMRS względem wartości wyjściowej) wynoszącą 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁴

Depresja w chorobie dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej oceniano w czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I lub II. Kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu stosowana w dawkach 300 mg i 600 mg wykazała znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do kluczowych miar wynikowych, takich jak średnia poprawa według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS) oraz odpowiedź definiowana jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych.¹⁵

Nie zaobserwowano różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg. W przedłużonej fazie dwóch z tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, lecz nie objawów maniakalnych.¹⁶

Przeciwdziałanie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Przeprowadzono dwa badania kliniczne oceniające skuteczność kwetiapiny w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój w przeciwdziałaniu nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi. Wyniki wskazały, że połączenie kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój wykazywało większą skuteczność niż monoterapia lekiem stabilizującym nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z litem lub walproinianem.¹⁷

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) analizującym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z różnymi typami epizodów (maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi), kwetiapina okazała się skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju odnotowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Co istotne, analiza wyników nie wykazała, aby u pacjentów odpowiadających na terapię kwetiapiną zmiana leczenia z kwetiapiny na lit prowadziła do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z kontynuacją terapii kwetiapiną.¹⁸

Charakterystyka dawkowania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii i manii przy stosowaniu dwa razy na dobę, pomimo że okres półtrwania leku wynosi około 7 godzin. Potwierdza to również obserwacja z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET), które wykazały, że wiązanie kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymuje się do 12 godzin po podaniu leku.¹⁹

Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek kwetiapiny przekraczających 800 mg na dobę nie zostały zbadane.²⁰

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była porównywalna z placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo).²¹

Odmienne wyniki uzyskano natomiast w badaniach przeprowadzonych u pacjentów z depresją. W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu do 3,8% w grupie placebo.²²

Podobnie, w badaniach dotyczących monoterapii dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu do 3,2% w przypadku placebo.²³

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano uwarunkowany dawką wzrost masy ciała pacjentów. Średnie zwiększenie masy ciała wahało się od 0,8 kg przy dawce dobowej 50 mg do 1,4 kg przy dawce dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁴

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawek dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Leczenie skojarzone z litem

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym porównującym terapię skojarzoną litem z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu względem placebo z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrą manią, odnotowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej lit (63% vs 48% w grupie placebo).²⁶

Szczegółowa analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzono u 16,8% pacjentów w grupie otrzymującej dodatkowo lit, w porównaniu do 6,6% w grupie z placebo jako terapią dodaną. Najczęstszym objawem pozapiramidowym było drżenie, występujące u 15,6% pacjentów w grupie litu i u 4,9% pacjentów w grupie placebo.²⁷

Dodatkowo zaobserwowano większą częstość występowania senności w grupie leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z litem (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%). Istotne jest również, że zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia odnotowano u większego odsetka pacjentów otrzymujących lit (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).²⁸