Właściwości farmakokinetyczne leku Ketipinor

Farmakokinetyka kwetiapiny (substancji czynnej leku Ketipinor) obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na jego biodostępność, co daje elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków.²

W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) osiąga około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny. W zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i jest zależna od dawki.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu, kwetiapina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 83% leku występuje w formie związanej z białkami, co jest istotnym parametrem wpływającym na dystrybucję leku w organizmie.⁴

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdza znaczący stopień biotransformacji.⁵

Głównym izoenzymem układu cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Ten sam izoenzym odpowiada również za powstawanie i dalszy metabolizm norkwetiapiny.⁶

Procesy eliminacji metabolitów przebiegają głównie przez nerki, przez które wydalane jest około 73% radioaktywności, natomiast 21% radioaktywności jest eliminowane z kałem.⁷

Potencjał interakcji enzymatycznych

W badaniach in vitro wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) działają jako słabe inhibitory aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że zahamowanie aktywności tych enzymów obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przyjmujących dawki 300-800 mg/dobę.⁸

Mając na uwadze powyższe dane, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków za pośrednictwem układu cytochromu P450. Dodatkowo, badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, jednak w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności tego układu enzymatycznego po podaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Ta różnica w okresach półtrwania może mieć znaczenie kliniczne dla częstotliwości dawkowania leku. Średnia frakcja molowa podanej dawki wydalana z moczem w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Ketipinor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 10

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Różnice płciowe

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują różnic związanych z płcią pacjenta. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹¹

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest u nich zmniejszony o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Ta różnica może wymagać modyfikacji schematu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Warto jednak zaznaczyć, że indywidualne wartości klirensu mieściły się w zakresie wartości prawidłowych, co sugeruje, że w większości przypadków nie jest konieczna modyfikacja dawkowania wyłącznie ze względu na upośledzenie funkcji nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem czynności tego narządu obserwuje się zmiany w farmakokinetyce leku. Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonym upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa). W tej grupie pacjentów spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wymagać dostosowania schematu dawkowania.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Analizy danych farmakokinetycznych przeprowadzono na podstawie badań z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów z grupy młodzieży, stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:¹⁵

• Znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny (substancji macierzystej) w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było na ogół podobne do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych
• Parametr Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) kwetiapiny u dzieci osiągał wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych
• Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) u dzieci w wieku 10-12 lat były znacząco wyższe – odpowiednio o 62% i 49% w porównaniu z pacjentami dorosłymi
• U młodzieży (13-17 lat) wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były również wyższe – odpowiednio o 28% i 14% w porównaniu z dorosłymi

Te różnice w parametrach farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a dorosłymi mogą mieć implikacje kliniczne w kwestii ustalania optymalnych dawek leku u młodszych pacjentów.¹⁶