Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny

Lerkanidypina jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, charakteryzującą się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku antagonisty wapnia.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu lerkanidypiny w dawce 10-20 mg dochodzi do całkowitego wchłaniania substancji czynnej. Szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest po około 1,5-3 godzinach od momentu podania i wynosi:²

• dla dawki 10 mg: 3,30 ng/ml ± 2,09 (odchylenie standardowe)
• dla dawki 20 mg: 7,66 ng/ml ± 5,90 (odchylenie standardowe)

Istotnym aspektem farmakokinetyki lerkanidypiny jest różnica w biodostępności zależna od obecności pokarmu:³

• biodostępność po podaniu pacjentom po spożyciu posiłku wynosi około 10%
• biodostępność na czczo u zdrowych ochotników zmniejsza się do 1/3 wartości obserwowanej przy podaniu po posiłku
• podanie leku przed upływem 2 godzin po wysokotłuszczowym posiłku zwiększa biodostępność lerkanidypiny 4-krotnie

Z uwagi na istotny wpływ pokarmu na wchłanianie, lerkanidypinę należy przyjmować przed posiłkiem, co pozwala na uzyskanie bardziej przewidywalnej farmakokinetyki.⁴

Warto zwrócić uwagę na właściwości enancjomerów lerkanidypiny, które wykazują podobny profil w osoczu:⁵

• czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego jest identyczny dla obu enancjomerów
• szczytowe stężenie w osoczu oraz AUC są przeciętnie 1,2 razy większe dla enancjomeru (S)
• okresy półtrwania eliminacji są praktycznie identyczne dla obu enancjomerów
• nie obserwuje się wzajemnej konwersji enancjomerów in vivo

Dystrybucja

Lerkanidypina po wchłonięciu szybko i intensywnie dystrybuuje się z osocza do tkanek i narządów. Charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 98%. Ta właściwość ma szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością narządową.⁶

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby obserwuje się zmniejszone stężenie białek osocza, co może prowadzić do zwiększenia wolnej (aktywnej farmakologicznie) frakcji lerkanidypiny.⁷

Metabolizm

Lerkanidypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP3A4. W wyniku procesów biotransformacji powstają głównie nieaktywne metabolity.⁸

Istotne jest, że w moczu i kale nie stwierdza się obecności niezmienionej substancji macierzystej, co świadczy o całkowitym metabolizmie leku. Około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów.⁹

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały potencjalne hamujące działanie lerkanidypiny na aktywność enzymów:¹⁰

• hamowanie CYP3A4 – przy stężeniu 160-krotnie wyższym niż szczytowe stężenie osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg
• hamowanie CYP2D6 – przy stężeniu 40-krotnie wyższym niż szczytowe stężenie osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg

Jednak badania interakcji u ludzi nie wykazały wpływu lerkanidypiny na stężenie w osoczu:¹¹

• midazolamu – typowego substratu CYP3A4
• metoprololu – typowego substratu CYP2D6

Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby terapeutyczne dawki lerkanidypiny powodowały hamowanie biotransformacji leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6.¹²

Eliminacja

Eliminacja lerkanidypiny zachodzi głównie poprzez procesy biotransformacji.¹³ Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oszacowano na 8-10 godzin. Mimo takiego okresu półtrwania, aktywność terapeutyczna leku utrzymuje się przez 24 godziny, co jest efektem silnego wiązania lerkanidypiny z błonami lipidowymi, zapewniającego przedłużone działanie.¹⁴

Wielokrotne podawanie lerkanidypiny nie prowadzi do kumulacji leku w organizmie.¹⁵

Liniowość/nieliniowość kinetyki

Lerkanidypina wykazuje nieliniową farmakokinetykę po podaniu doustnym, co oznacza, że stężenie leku w osoczu nie jest bezpośrednio proporcjonalne do podanej dawki.¹⁶ Obserwacje farmakokinetyczne po podaniu różnych dawek leku przedstawiają się następująco:

Powyższe dane sugerują postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia przy zwiększających się dawkach lerkanidypiny. W konsekwencji biodostępność leku zwiększa się wraz ze wzrostem dawki.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzone badania wykazały specyficzne profile farmakokinetyczne lerkanidypiny w określonych grupach pacjentów:¹⁸

1. Pacjenci w podeszłym wieku – farmakokinetyka podobna do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów
2. Pacjenci z niewydolnością nerek:
   • o nasileniu łagodnym do umiarkowanego – farmakokinetyka zbliżona do ogólnej populacji
   • z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjenci dializowani – stwierdzono większe (o około 70%) stężenie substancji czynnej¹⁹
3. Pacjenci z niewydolnością wątroby:
   • o nasileniu łagodnym do umiarkowanego – farmakokinetyka zbliżona do ogólnej populacji, jednak prawdopodobnie zwiększona biodostępność systemowa ze względu na zmniejszony metabolizm wątrobowy²⁰

Zwiększone stężenie lerkanidypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz zwiększona biodostępność u pacjentów z niewydolnością wątroby mogą mieć istotne implikacje kliniczne i wymagać dostosowania dawkowania w tych grupach chorych.²¹