Właściwości farmakokinetyczne leku Karbis

Kandesartan cyleksetylu (substancja czynna leku Karbis) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego związku z uwzględnieniem poszczególnych etapów jego przemiany w organizmie.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu podanego w postaci roztworu doustnego osiąga około 40%. W przypadku podania w formie tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, przy czym charakteryzuje się ona bardzo małą zmiennością. Szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki wynosi zatem około 14%.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od zażycia tabletki. Istotną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost jego stężenia w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci pacjenta.³

Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa istotnie na wielkość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC), ani na jego biodostępność, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 99%, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała, co wskazuje, że substancja czynna jest głównie dystrybuowana w osoczu i płynie pozakomórkowym.⁵

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, zarówno z moczem jak i z żółcią. Tylko niewielka część substancji czynnej ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450.⁶

Na podstawie dostępnych badań dotyczących interakcji lekowych nie wykazano wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Dane z badań in vitro sugerują, że nie powinny występować interakcje w badaniach in vivo z lekami, których metabolizm zależy od cytochromu P450 i jego izoenzymów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.⁷

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Istotne jest, że kandesartan nie kumuluje się w organizmie po wielokrotnym podaniu dawek, co ma znaczenie kliniczne w terapii długoterminowej.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁹

Badania z użyciem kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C wykazały, że po podaniu doustnym około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej (kandesartanu), natomiast 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. W kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieaktywnych metabolitów.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kandesartanu. Maksymalne stężenie w surowicy zwiększa się o około 50%, a pole pod krzywą stężeń (AUC) wzrasta o około 80% w porównaniu do osób młodszych. Pomimo tych różnic, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu kandesartanu cyleksetylu są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym, co oznacza, że modyfikacja dawkowania w tej grupie wiekowej nie jest konieczna.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podaniu leku obserwuje się zwiększenie maksymalnego stężenia w surowicy o około 50% oraz pole pod krzywą stężeń (AUC) o około 70%. Okres półtrwania w tej grupie nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany farmakokinetyczne są bardziej wyraźne – maksymalne stężenie w surowicy zwiększa się o około 50%, a pole pod krzywą stężeń (AUC) aż o 110%. Dodatkowo, okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji jest w tej grupie około dwukrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne są podobne jak u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, w dwóch przeprowadzonych badaniach odnotowano zwiększenie średniej wielkości pola pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby brak jest wystarczających danych klinicznych, co ogranicza możliwość precyzyjnego określenia farmakokinetyki kandesartanu w tej grupie.¹⁴

Populacja pediatryczna

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci oceniano w dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem dawki pojedynczej, obejmujących dwie grupy wiekowe: dzieci w wieku od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat.¹⁵

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 1 do <6 lat (10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg), którym podawano pojedynczą dawkę leku wynoszącą 0,2 mg/kg w zawiesinie doustnej, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy maksymalnym stężeniem leku (Cmax) a AUC w zależności od wieku lub masy ciała dziecka. Ze względu na brak danych dotyczących klirensu, nie można jednoznacznie określić, czy istnieje korelacja pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji.¹⁶

W badaniu obejmującym dzieci w wieku od 6 do <17 lat (22 dzieci), którym podawano pojedynczą dawkę leku w postaci tabletki 16 mg, również nie stwierdzono korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku. Jednakże zaobserwowano istotną korelację pomiędzy masą ciała a Cmax (p=0,012) oraz AUC (p=0,011). Podobnie jak w młodszej grupie wiekowej, brak danych dotyczących klirensu uniemożliwia jednoznaczne określenie korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji.¹⁷

Co istotne, u dzieci w wieku powyżej 6 lat ekspozycja na lek była podobna jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 1 roku.¹⁸