Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analizy przedkliniczne kandesartanu cyleksetylu, substancji czynnej leku Karbis, pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa tego związku. Badania prowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych efektów ubocznych oraz mechanizmów działania tego leku w organizmie.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym u ludzi. Badania bezpieczeństwa obejmowały szeroki zakres gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczury, psy i małpy, co pozwoliło na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa leku.²

Wpływ na parametry hematologiczne

Kandesartan stosowany w dużych dawkach powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych, co przejawiało się spadkiem liczby erytrocytów, obniżeniem stężenia hemoglobiny oraz zmniejszeniem wartości hematokrytu. Efekty te obserwowano jednak wyłącznie przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.³

Wpływ na funkcje nerek

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ kandesartanu na nerki. Efekty te obejmowały:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – stan zapalny tkanki śródmiąższowej nerek
• Rozstrzenie kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików nerkowych
• Wałeczki zasadochłonne – obecność strukturalnych złogów w kanalikach
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu – markery funkcji nerek

Analizy mechanizmów działania wskazują, że obserwowane zmiany w nerkach mogą być wtórne do zmniejszenia ciśnienia tętniczego wywoływanego przez kandesartan, co prowadzi do zaburzeń przepływu nerkowego. Efekty te są zatem konsekwencją działania farmakologicznego leku, a nie jego bezpośredniego działania toksycznego na tkankę nerkową.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Kandesartan powodował rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u zwierząt doświadczalnych. Co istotne, podobnego zjawiska nie zaobserwowano u ludzi podczas stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych, co sugeruje różnice w reakcji na lek między gatunkami lub zależność tego zjawiska od stosowanej dawki.⁵

Wpływ na noworodki i osobniki młode

Szczególnie istotne są wyniki badań przedklinicznych dotyczących wpływu kandesartanu na organizmy w trakcie rozwoju. U normotensyjnych noworodków i młodych osobników szczurów kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u zwierząt dorosłych, efekty te przypisuje się działaniu farmakologicznemu kandesartanu.⁶

Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była znacząco wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w badaniach klinicznych:

• 12-78 razy wyższa niż u dzieci w wieku 1-<6 lat otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg
• 7-54 razy wyższa niż u dzieci w wieku 6-<17 lat otrzymujących dawkę 16 mg

Warto podkreślić, że w badaniach tych nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania kandesartanu (NOEL). W związku z tym margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieustalone.<sup data-drug="Karbis" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy wyższe niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do 7

Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron u organizmów rozwijających się

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pełni kluczową rolę w rozwoju nerek w życiu płodowym. Badania wykazały, że zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków, które oddziałują bezpośrednio na układ RAA, jak kandesartan, może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować tego leku.⁸

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Dokładniejsze informacje na ten temat znajdują się w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego, dotyczącym wpływu na płodność, ciążę i laktację.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kandesartan został poddany szczegółowym badaniom genotoksyczności zarówno w układach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie wykazano działania mutagennego lub klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w warunkach odpowiadających stosowaniu klinicznemu.¹⁰

Długoterminowe badania przedkliniczne nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹¹