Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1 (AT1), należącym do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Substancja ta stanowi prolek przeznaczony do stosowania doustnego, który ulega szybkiej przemianie do aktywnej formy kandesartanu na drodze hydrolizy estru podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego¹.

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę jako główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), wywierając istotny wpływ na patofizjologię nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponadto uczestniczy w patogenezie przerostu i uszkodzeń narządowych². Najważniejsze efekty fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń krwionośnych, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, są mediowane poprzez receptor AT1³.

Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem AT1 i powolną dysocjacją z tego połączenia, nie wykazując przy tym aktywności agonistycznej⁴. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie wpływa na aktywność enzymu konwertującego angiotensynę, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co przekłada się na rzadsze występowanie kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych⁵.

Kandesartan nie blokuje ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji krążenia⁶. Antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu⁷.

Działanie farmakodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika z obniżenia całkowitego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca⁸. Po podaniu pierwszej dawki leku nie obserwuje się znaczącego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, ani efektu z odbicia po zakończeniu terapii⁹.

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Podczas długotrwałego leczenia pełny efekt terapeutyczny, niezależnie od stosowanej dawki, osiągany jest zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii¹⁰. Metaanaliza wykazała, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę powoduje nieznaczny wzrost skuteczności leczenia, choć ze względu na różnice międzyosobnicze, niektórzy pacjenci mogą doświadczyć większych korzyści po zwiększeniu dawki¹¹.

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między maksymalnym a minimalnym działaniem leku między kolejnymi dawkami¹².

Porównanie skuteczności z losartanem

W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, porównano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i losartanu. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) mierzone przed przyjęciem kolejnej dawki wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, w porównaniu do 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p13.

Terapia skojarzona w nadciśnieniu

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem wykazuje addytywny efekt przeciwnadciśnieniowy. Zwiększony efekt terapeutyczny obserwowano również przy jednoczesnym podawaniu kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną¹⁴.

Efekt terapeutyczny u pacjentów rasy czarnej

Działanie przeciwnadciśnieniowe leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabsze u pacjentów rasy czarnej (populacja z zazwyczaj mniejszą aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u osób rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001)<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (populacja ze zwykle mniejszą aktywnością reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p15.

Wpływ na funkcję nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi przez nerki, nie wpływając przy tym na współczynnik przesączania kłębuszkowego. Lek zmniejsza nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną¹⁶. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejszało wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do klirensu kreatyniny) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%)¹⁷. Obecnie brak jest jednak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej¹⁸.

Badania kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, z czego 21% miało powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo, z możliwością dodania innych leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby¹⁹.

W grupie pacjentów leczonych kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19)²⁰.

Badania u dzieci z nadciśnieniem tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych ustalających dawkę optymalną, w dwóch grupach wiekowych: od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działania przeciwnadciśnieniowe kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do 21.

W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 93 pacjentów (z których 74% miało chorobę nerek) zostało zrandomizowanych do otrzymywania doustnej zawiesiny kandesartanu cyleksetylu w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodą analizy była ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. Zarówno SBP, jak i ciśnienie tętnicze rozkurczowe (DBP) zmniejszyły się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych w trzech grupach dawkowych. Brak grupy kontrolnej placebo uniemożliwił jednak jednoznaczną ocenę rzeczywistej wielkości efektu terapeutycznego<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 22.

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1:2:2:2. U dzieci o masie ciała <50 kg stosowano dawki 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała >50 kg dawki wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1: 2: 2: 2. U dzieci o masie ciała 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>23.

Kandesartan w analizowanych łącznie dawkach zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) względem wartości wyjściowych. W grupie placebo również obserwowano obniżenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) oraz SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znacznego efektu placebo, wszystkie poszczególne dawki kandesartanu (oraz dawki analizowane łącznie) wykazywały istotną przewagę nad placebo<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P24.

Maksymalna odpowiedź polegająca na zmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg była osiągana przy dawce 8 mg, natomiast u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg przy dawce 16 mg. Powyżej tych dawek efekt terapeutyczny osiągał plateau²⁵.

Wśród badanych pacjentów pediatrycznych 47% stanowiły dzieci rasy czarnej, a 29% stanowiły dziewczynki. Średnia wieku wynosiła 12,9 ± 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do <17 lat obserwowano tendencję do mniejszego efektu terapeutycznego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród pacjentów włączonych do badań, 47% stanowiły dzieci rasy czarnej oraz 29% stanowiły dziewczynki; średnia wieku +/– SD wynosiła 12,9 +/– 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do 26.

Badania kliniczne w niewydolności serca

Badanie CHARM

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność, konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca²⁷.

To kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie obejmowało pacjentów z niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składało się z trzech oddzielnych badań²⁸:

• CHARM-Alternative (n=2028) – z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była ≤40%²⁹
• CHARM-Added (n=2548) – z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami ACE, u których LVEF była ≤40%³⁰
• CHARM-Preserved (n=3023) – z udziałem pacjentów, u których LVEF była >40%^40%.”>31

Pacjenci leczeni optymalnie z powodu niewydolności serca zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (dawki zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę lub do największej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani przez średnio 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% w dawce 32 mg³².

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie statystycznie niższy w grupie leczonej kandesartanem w porównaniu z placebo, ze współczynnikiem ryzyka (HR) 0,77 (95% CI 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%<sup data-drug="Karbis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy), była znacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI 0,67-0,89, p33.

Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) pacjentów w grupie kandesartanu i u 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentów w grupie placebo, z absolutną różnicą wynoszącą 7% (95% CI: 11,2-2,8). W badaniu tym jeden pacjent na 14 leczonych uniknął zgonu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca³⁴.

Również ogólna umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca jako złożony punkt końcowy była istotnie niższa w grupie kandesartanu, HR 0,80 (95% CI 0,70-0,92, p=0,001). Ten punkt końcowy wystąpił u 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów leczonych kandesartanem i u 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) pacjentów otrzymujących placebo, z absolutną różnicą wynoszącą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8)³⁵.

Kandesartan wpływał korzystnie na obydwie składowe złożonego punktu końcowego, czyli zarówno na umieralność, jak i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło również do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,008)³⁶.

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie niższy w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI 0,75-0,96, p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%³⁷.

Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) pacjentów w grupie kandesartanu i u 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów w grupie placebo, z absolutną różnicą wynoszącą 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). W tym badaniu jeden pacjent na 23 leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca³⁸.

Również całkowita umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca jako złożony punkt końcowy były istotnie niższe w grupie kandesartanu, HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Ten punkt końcowy wystąpił u 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) pacjentów leczonych kandesartanem i u 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów otrzymujących placebo, z absolutną różnicą wynoszącą 3,9% (95% CI: 7,8-0,1)³⁹.

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, kandesartan wpływał korzystnie na obydwie składowe złożonego punktu końcowego, a leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów według klasyfikacji NYHA (p=0,020)⁴⁰.

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca nie wykazał istotności statystycznej, HR 0,89 (95% CI 0,77-1,03, p=0,118)⁴¹.

Podsumowanie wyników badania CHARM

Ogólna umieralność nie była znamiennie statystycznie niższa w żadnym z pojedynczych badań CHARM. Jednakże oceniana łącznie w badaniach CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazała istotne statystycznie zmniejszenie, HR 0,88 (95% CI 0,79-0,98, p=0,018), a we wszystkich trzech badaniach HR 0,91 (95% CI 0,83-1,00, p=0,055)⁴².

Korzystny wpływ kandesartanu na zdarzenia sercowo-naczyniowe i hospitalizacje z powodu niewydolności serca był niezależny od wieku, płci oraz innych jednocześnie stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów otrzymujących jednocześnie β-adrenolityki i inhibitory ACE, a korzyści terapeutyczne obserwowano niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali inhibitory ACE w dawkach docelowych zgodnie z zalecanymi schematami leczenia⁴³.

Farmakodynamika w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz obniża stężenie aldosteronu w osoczu⁴⁴.

Badania jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II⁴⁵.

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową⁴⁶.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową w przypadku jednoczesnego stosowania obu klas leków, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią⁴⁷. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II⁴⁸.

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również inne działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, były częstsze w grupie aliskirenu⁴⁹.