Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kandesar 8 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kandesartanu cyleksetylu są obszerne i obejmują badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania kandesartanu cyleksetylu nie stwierdzono nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych. To istotna obserwacja wskazująca na dobry profil bezpieczeństwa leku w zakresie dawek używanych w praktyce klinicznej.²

Wpływ na układ krążenia i nerki

Badania bezpieczeństwa przeprowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach wykazały, że kandesartan podawany w dużych dawkach wpływa na parametry krwinek czerwonych oraz funkcję nerek. Zaobserwowano zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu.³

W zakresie wpływu na nerki zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – charakteryzujące się naciekiem zapalnym w miąższu nerki
• Poszerzenie kanalików nerkowych – prowadzące do zaburzeń prawidłowej architektury nerek
• Wałeczki zasadochłonne – obecność patologicznych struktur w świetle kanalików nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny – wskazujące na pogorszenie funkcji wydalniczej nerek

Zmiany nerkowe obserwowane w badaniach przedklinicznych uznano za wtórny efekt działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi, które prowadziło do zmian w zakresie perfuzji nerkowej. Jest to znany mechanizm związany z działaniem leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.⁵

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Dodatkowo kandesartan powodował rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Te zmiany również przypisano działaniu farmakologicznemu leku. Istotne jest, że w odniesieniu do stosowanych dawek terapeutycznych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.⁶

Badania na niedojrzałych zwierzętach

Badania przedkliniczne prowadzone na szczurzych noworodkach i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem krwi wykazały, że kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Podobnie jak u dorosłych zwierząt, uważa się, że zmiany te wynikają z działania farmakologicznego kandesartanu.⁷

Należy zwrócić uwagę na fakt, że podczas stosowania najmniejszej dawki 10 mg/kg mc. ekspozycja na kandesartan była znacząco wyższa w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u dzieci otrzymujących lek w dawkach terapeutycznych:⁸

Ponieważ nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku (NOEL – No Observed Effect Level), margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na masę serca i znaczenie kliniczne tych obserwacji nie są w pełni poznane.⁹

Wpływ na rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Jest to istotna informacja dla praktyki klinicznej, która wymaga uwzględnienia przy ocenie stosowania leku u kobiet w ciąży.¹⁰

Obserwacje te są zgodne z wiedzą na temat wpływu układu renina-angiotensyna-aldosteron na rozwój nerek w okresie płodowym. Wykazano, że układ ten odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek in utero, a jego blokada może prowadzić do nieprawidłowego rozwoju tego narządu. W badaniach na bardzo młodych myszach udowodniono, że blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzi do zaburzeń rozwoju nerek.¹¹

Z uwagi na potencjalny wpływ na rozwój nerek, produktu leczniczego Kandesar nie wolno podawać dzieciom w pierwszym roku życia.¹²

Badania mutagenności i rakotwórczości

Kandesartan został poddany szczegółowym badaniom in vitro i in vivo oceniającym jego potencjalne działanie mutagenne. Wyniki tych badań wskazują, że prawdopodobieństwo działania mutagennego lub klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) kandesartanu jest niewielkie w warunkach klinicznych.¹³

Co istotne, długoterminowe badania nie dostarczyły dowodów potwierdzających rakotwórcze działanie kandesartanu, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁴