Właściwości farmakodynamiczne leku Kandesar

Kandesar (kandesartan cyleksetylu) jest antagonistą receptorów angiotensyny II (ATR) o specyficznym i złożonym mechanizmie działania na układ sercowo-naczyniowy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem jego mechanizmu działania, skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania w różnych wskazaniach i grupach pacjentów.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Kandesartan cyleksetylu należy do grupy leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do antagonistów receptorów angiotensyny II (ARB). Lek ma przypisany kod ATC: C09CA06, co klasyfikuje go w odpowiedniej grupie farmakoterapeutycznej.²

Mechanizm działania

Podstawą działania kandesartanu jest selektywna blokada receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II stanowi główny hormon wazoaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w patofizjologii wielu chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Angiotensyna II uczestniczy również w patogenezie przerostu narządów i ich uszkodzeń końcowych.³

Główne działania fizjologiczne angiotensyny II obejmują:

• Zwężenie naczyń krwionośnych
• Pobudzenie wydzielania aldosteronu
• Regulację równowagi wodno-elektrolitowej
• Stymulację wzrostu komórek

Wszystkie te efekty są mediowane poprzez receptor typu 1 (AT1), który jest głównym punktem uchwytu dla kandesartanu.⁴

Forma farmakologiczna i przekształcenie w układzie

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego szybko ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu, poprzez hydrolizę estru. Ta aktywna forma tworzy silne wiązania z receptorem AT1 i charakteryzuje się powolną dysocjacją od tego receptora, co zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne.⁵

Selektywność działania

Kandesartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptorów AT1 – nie wykazuje działania agonistycznego ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz rozkład bradykininy. Dzięki temu kandesartan nie wpływa na metabolizm bradykininy ani substancji P, co ma znaczenie w kontekście profilu działań niepożądanych.⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE zaobserwowano mniejszą częstość występowania kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu. Lek nie tworzy wiązań z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi o potwierdzonym znaczeniu w regulacji układu sercowo-naczyniowego, co potwierdza jego wysoką selektywność działania.⁷

Efekty biochemiczne

Działanie antagonistyczne kandesartanu wobec receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu, co jest wynikiem zablokowania stymulującego wpływu angiotensyny II na wydzielanie tego hormonu.⁸

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%) kandesartan wywołuje szereg korzystnych efektów hemodynamicznych:

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Obniża ciśnienie w kapilarach płucnych
• Zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II
• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu

Te zmiany w parametrach hemodynamicznych przyczyniają się do poprawy stanu klinicznego pacjentów z niewydolnością serca.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych

Kandesartan w nadciśnieniu tętniczym wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez kompensacyjnego przyspieszenia rytmu serca. W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki leku ani efektu z odbicia po przerwaniu leczenia, co świadczy o korzystnym profilu farmakodynamicznym.¹⁰

Charakterystyka działania hipotensyjnego kandesartanu obejmuje:

• Początek działania zazwyczaj w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki
• Pełne działanie hipotensyjne osiągane zwykle w ciągu 4 tygodni kontynuacji leczenia
• Utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas długotrwałego stosowania leku
• Skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę
• Małą różnicę między maksymalnym i minimalnym działaniem leku w okresie między dawkami

Zgodnie z danymi z metaanalizy, zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę przynosi nieznaczny dodatkowy efekt hipotensyjny. Jednak analizując odpowiedź poszczególnych pacjentów, u niektórych z nich można oczekiwać większej skuteczności leczenia po zwiększeniu dawki.¹¹

Porównanie z innymi antagonistami receptora angiotensyny II

W dwóch randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, porównujących kandesartan i losartan u 1268 pacjentów z lekkim lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, wykazano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie otrzymującej kandesartan. Szczegółowe wyniki obniżenia ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) przedstawiono w tabeli poniżej:<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1268 pacjentów z lekkim lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p12

Terapia skojarzona w nadciśnieniu

Kandesartan wykazuje istotne korzyści w terapii skojarzonej. Podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem obserwuje się sumowanie działania przeciwnadciśnieniowego obu leków. Podobnie zwiększenie efektu hipotensyjnego występuje przy łącznym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu z blokerami kanału wapniowego – amlodypiną lub felodipiną.¹³

Skuteczność u różnych grup pacjentów

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu, podobnie jak innych leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, jest mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej, którzy zwykle wykazują niższą aktywność reninową osocza. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p14

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan wywiera korzystny wpływ na funkcje nerek – zwiększa przepływ krwi w nerkach, zmniejsza nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. Może nie wpływać lub nawet zwiększać współczynnik przesączania kłębuszkowego. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do klirensu kreatyniny) średnio o 30%.¹⁵

Należy jednak podkreślić, że aktualnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁶

Badanie SCOPE u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) było długoterminowym, randomizowanym badaniem klinicznym trwającym średnio 3,7 roku, z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, w tym 21% pacjentów powyżej 80 lat) z lekkim i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Badanie oceniało wpływ kandesartanu cyleksetylu (8-16 mg, średnio 12 mg raz na dobę) na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.¹⁷

Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz, w razie potrzeby, inne leki przeciwnadciśnieniowe. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe) nie wykazano istotnej statystycznie różnicy, choć w grupie kandesartanu obserwowano tendencję do zmniejszenia liczby zdarzeń (26,7 vs 30 zdarzeń na 1000 pacjento-lat; ryzyko względne 0,89; 95% CI 0,75-1,06; p=0,19).¹⁸

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu zostało ocenione w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch grupach wiekowych: od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu zostało ocenione u dzieci z nadciśnieniem tętniczym będących w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 19

W grupie dzieci młodszych (1 do <6 lat) badaniem objęto 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w zawiesinie doustnej w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Zaobserwowano obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg we wszystkich trzech grupach dawkowania. Ze względu na brak grupy placebo, rzeczywista siła działania leku pozostaje jednak niepewna, co utrudnia definitywną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród dzieci w wieku od 1 do 20

W grupie starszych dzieci (6 do <17 lat) badaniem objęto 240 pacjentów, którzy zostali przydzieleni losowo do grup otrzymujących placebo lub kandesartan cyleksetylu w dawkach:

• Dla dzieci o masie ciała <50 kg: 2, 8 lub 16 mg raz na dobę
• Dla dzieci o masie ciała >50 kg: 4, 16 lub 32 mg raz na dobę

Kandesartan w połączonych dawkach skutecznie obniżał ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo:

• Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej: obniżenie o 10,2 mmHg (p<0,0001)
• Rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej: obniżenie o 6,6 mmHg (p=0,0029)

W grupie placebo również zaobserwowano obniżenie ciśnienia, ale efekt kandesartanu był znacząco większy. Maksymalna odpowiedź na leczenie została osiągnięta przy dawkach 8 mg u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg i 16 mg u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce w stosunku 1:2:2:2. Dla dzieci o masie ciała 50 kg dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. W połączonych dawkach kandesartan obniżał skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o 10,2 mmHg (P21

Podobnie jak u dorosłych, w grupie dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat również zaobserwowano tendencję do słabszego działania hipotensyjnego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do pacjentów innych ras. W badaniach u dzieci 47% stanowiły osoby rasy czarnej, a 29% stanowiły dziewczynki.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowiły osoby rasy czarnej, 29% kobiety, a średni wiek ± odchylenie standardowe wynosił 12,9 ± 2,6 lat. W grupie dzieci w wieku od 6 do 22

Niewydolność serca – badanie CHARM

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) było kompleksowym, międzynarodowym badaniem kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które wykazało korzystny wpływ kandesartanu cyleksetylu na zmniejszenie umieralności i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawę stanu klinicznego pacjentów z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory serca.²³

Badanie CHARM obejmowało pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składało się z trzech oddzielnych badań:²⁴

1. CHARM-Alternative (n=2028) – z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤40%
2. CHARM-Added (n=2548) – z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami ACE, u których LVEF ≤40%
3. CHARM-Preserved (n=3023) – z udziałem pacjentów, u których LVEF >40%

Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę (lub do największej tolerowanej dawki, średnia dawka wynosiła 24 mg) lub placebo, i byli obserwowani przez średnio 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% w dawce docelowej 32 mg.²⁵

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy (umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) był znacząco mniejszy w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka HR=0,77; 95% CI 0,67-0,89; p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM -Alternative umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy), była znacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka (HR) 0,77, (95% CI 0,67-0,89, p26

Złożony punkt końcowy wystąpił u:

• 33,0% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 30,1 do 36,0)
• 40,0% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 37,0 do 43,1)

Bezwzględna różnica wynosiła 7,0% (95% CI: 11,2 do 2,8). Liczba pacjentów wymagających leczenia (NNT) wyniosła 14, co oznacza, że leczenie 14 pacjentów kandesartanem przez cały okres badania pozwoliło uniknąć jednego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁷

Również inne złożone punkty końcowe, takie jak ogólna umieralność i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wykazały istotne zmniejszenie w grupie kandesartanu (HR=0,80; 95% CI 0,70-0,92; p=0,001). Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego – zarówno umieralności, jak i chorobowości. Dodatkowo obserwowano poprawę stanu pacjentów według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁸

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added również wykazano znaczące zmniejszenie złożonego punktu końcowego (umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR=0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%.²⁹

Złożony punkt końcowy wystąpił u:

• 37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 35,2 do 40,6)
• 42,3% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6 do 45,1)

Bezwzględna różnica wynosiła 4,4% (95% CI: 8,2 do 0,6). Liczba pacjentów wymagających leczenia (NNT) wyniosła 23, co oznacza, że leczenie 23 pacjentów kandesartanem przez cały okres badania pozwoliło uniknąć jednego zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.³⁰

Podobnie jak w CHARM-Alternative, również w tym badaniu obserwowano istotne zmniejszenie całkowitej umieralności i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR=0,87; 95% CI 0,78-0,98; p=0,021). Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, a także poprawiał stan pacjentów według klasyfikacji NYHA (p=0,020).³¹

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved, obejmującym pacjentów z LVEF >40%, nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego (umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR=0,89; 95% CI 0,77-1,03; p=0,118).³²

Analiza łączna badań CHARM

Ogólna umieralność nie była istotnie statystycznie mniejsza w żadnym z trzech badań CHARM analizowanym osobno. Jednakże w łącznej analizie badań CHARM-Alternative i CHARM-Added (pacjenci z LVEF ≤40%) wykazano istotne zmniejszenie ogólnej umieralności (HR=0,88; 95% CI 0,79-0,98; p=0,018). W analizie wszystkich trzech badań CHARM obserwowano trend w kierunku zmniejszenia umieralności (HR=0,91; 95% CI 0,83-1,00; p=0,055).³³

Skuteczność kandesartanu w podgrupach pacjentów

Korzystny wpływ kandesartanu na zmniejszenie śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca nie zależał od wieku, płci ani stosowanych jednocześnie leków. Kandesartan wykazywał skuteczność także u pacjentów przyjmujących jednocześnie β-adrenolityki i inhibitory konwertazy angiotensyny. Co istotne, efektywność leku potwierdzono niezależnie od stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w dawkach docelowych zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.³⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Aktualne dane kliniczne z dużych badań (ONTARGET i VA NEPHRON-D) wskazują na brak korzyści z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych.³⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁶

Również badanie ALTITUDE, oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³⁷

W związku z powyższym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II, szczególnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³⁸