Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Dokładne zrozumienie tych procesów ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii z zastosowaniem leku Kandesar.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym, kandesartan cyleksetyl ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu wynosi około 40% po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu. Względna biodostępność leku w postaci tabletek w porównaniu z roztworem doustnym jest niższa i wynosi około 34%, charakteryzując się jednocześnie bardzo małą zmiennością. W rezultacie szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu podawanego w postaci tabletki wynosi około 14%.¹

Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększeniem dawek w zakresie dawek terapeutycznych. Nie odnotowano różnic farmakokinetycznych związanych z płcią pacjenta. Co istotne, pole pod krzywą zmiany stężenia w surowicy względem czasu (AUC) dla kandesartanu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem pożywienia, co oznacza, że biodostępność leku jest niezależna od przyjmowanego pokarmu.²

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na jego ograniczoną dystrybucję do tkanek obwodowych.³

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i z żółcią. Tylko niewielka część leku ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP2C9. Dostępne wyniki badań wykazują brak wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁴

Okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Podawanie wielokrotnych dawek nie prowadzi do kumulacji leku w organizmie. Całkowity osoczowy klirens kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy czym klirens nerkowy to około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Po doustnym podaniu dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, około 26% dawki wydalane jest z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. Natomiast z kałem zostaje wydalone około 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieaktywnego metabolitu. Taki rozkład dróg eliminacji wskazuje na znaczny udział wydalania wątrobowego (z żółcią) w procesie usuwania leku z organizmu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kandesartanu. Wartości parametrów Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu z młodymi pacjentami. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, zarówno odpowiedź ciśnienia tętniczego, jak i częstość występowania zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu określonej dawki produktu Kandesar są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kandesartanu, których nasilenie jest proporcjonalne do stopnia niewydolności nerek:

• U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanu wzrosły podczas podawania wielokrotnych dawek odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast okres półtrwania pozostał niezmieniony w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁸
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek parametry Cmax i AUC zwiększyły się odpowiednio o około 50% i 110%. Okres półtrwania (t½) w końcowej fazie eliminacji był około dwukrotnie dłuższy w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.⁹
• U pacjentów poddawanych hemodializie wartości AUC dla kandesartanu były podobne jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby odnotowano wzrost wartości AUC dla kandesartanu o około 20% w pierwszym badaniu i 80% w drugim badaniu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci i młodzieży oceniono w dwóch badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki:

• W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat (10 pacjentów o masie ciała od 10 do <25 kg) podano pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w postaci zawiesiny doustnej. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała. Z powodu braku danych o klirensie, nie można określić możliwości istnienia korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wśród dzieci w wieku od 1 do <6 lat 10 pacjentów o masie ciała od 10 do 12
• W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat (22 pacjentów) podano pojedynczą dawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie wykazano korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem, natomiast stwierdzono, że masa ciała istotnie koreluje z parametrami Cmax (p=0,012) i AUC (p=0,011). Również w tej grupie nie zebrano danych o klirensie.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wśród dzieci w wieku od 6 do 13

Ekspozycja na lek u dzieci w wieku powyżej 6 lat była podobna do obserwowanej u dorosłych przy zastosowaniu tej samej dawki. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci poniżej 1 roku życia.¹⁴

Podsumowanie najważniejszych właściwości farmakokinetycznych