Właściwości farmakokinetyczne
Jamesi 56,688 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Jamesi

Jamesi jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: sytagliptynę i metforminę. Dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dwóch dawkach: 50 mg sytagliptyny + 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 50 mg sytagliptyny + 1000 mg metforminy chlorowodorku¹. Badania biorównoważności potwierdziły, że produkt złożony jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek².

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna podana doustnie w dawce 100 mg charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą sytagliptyny jest fakt, że przyjmowanie jej podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co umożliwia jego podawanie zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków³.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy⁴.

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%⁵.

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, które występują jednak jedynie w śladowych ilościach i nie wykazują istotnego działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu⁶.

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości hamujących wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także nie indukuje CYP3A4, CYP1A2⁷.

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane jest z organizmu w ciągu tygodnia, przy czym 87% dawki wydala się z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu dawek wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min⁸.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć jego kliniczne znaczenie nie zostało jednoznacznie ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zauważyć, że cyklosporyna – inhibitor glikoproteiny p – nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny⁹.

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM). W badaniach klinicznych wykazano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje na jej słabe właściwości hamujące w stosunku do glikoproteiny p¹⁰.

Charakterystyka farmakokinetyczna w wybranych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna¹¹.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach oceniających farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazano charakterystyczne zmiany w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – obserwowano około 1,2-krotne zwiększenie AUC¹²
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – obserwowano około 1,6-krotne zwiększenie AUC¹³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) – obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC¹⁵

Hemodializa usuwa sytagliptynę jedynie w stopniu umiarkowanym – w czasie 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej po upływie 4 godzin od podania dawki, usuwane jest 13,5% sytagliptyny¹⁶.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tego leku¹⁷.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny. U osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe w porównaniu do osób młodszych¹⁸.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Wartość AUC sytagliptyny w osoczu, po podaniu dawki 100 mg, skorygowana względem dawki, była w tej populacji o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 10. roku życia¹⁹.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach fazy I i II wykazały, że te cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny²⁰.

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metforminy, Tmax osiągane jest po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po podaniu doustnym, część dawki, która nie ulega wchłonięciu i jest odzyskiwana z kału, stanowi 20-30% dawki podanej²¹.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością. Sugeruje to, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin po podaniu i zwykle nie przekraczają 1 µg/ml²².

W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 µg/ml²³.

Przyjmowanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę metforminy, powodując:

• Zmniejszenie stopnia wchłaniania metforminy
• Nieznaczne opóźnienie wchłaniania
• Obniżenie szczytowego stężenia w osoczu o 40% (po dawce 850 mg)
• Zmniejszenie wartości AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone²⁴.

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 L²⁵.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy²⁶.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest bardzo wysoki i wynosi >400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym metforminy, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny²⁷.

U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Powoduje to wydłużenie okresu półtrwania eliminacji, co prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu²⁸.