Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jamesi 56,688 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jamesi

Produkt leczniczy Jamesi, zawierający sytagliptynę (50 mg) w skojarzeniu z metforminą (850 mg lub 1000 mg), został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące oceny toksykologicznej zarówno terapii skojarzonej, jak i poszczególnych składników.¹

Ocena terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono osobnych badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego Jamesi. Jednakże przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. Poziom narażenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), wynosił dla sytagliptyny około 6-krotność narażenia człowieka, a dla metforminy około 2,5-krotność narażenia człowieka.²

Toksyczność sytagliptyny w badaniach przedklinicznych

Badania toksykologiczne sytagliptyny wykazały specyficzne działania na poszczególne narządy i układy w zależności od poziomu narażenia:³

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach na gryzoniach obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak dopiero przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie większym niż u człowieka nie stwierdzono żadnych działań toksycznych. U szczurów obserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne, natomiast w badaniu 14-tygodniowym nie stwierdzono wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁴

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie człowieka. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie obserwowano żadnych niepożądanych efektów.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Badania kancerogenności wykazały brak działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom NOEL stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa sytagliptyny

Sytagliptyna nie wykazywała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed i podczas okresu parzenia. Również w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych sytagliptyny. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), jednak dopiero przy narażeniu organizmu przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Należy zaznaczyć, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).⁸

Bezpieczeństwo przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Kompleksowe badania toksykologiczne nie ujawniły istotnych sygnałów bezpieczeństwa, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne.⁹

Ocena całościowa profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla produktu leczniczego Jamesi oraz jego poszczególnych składników (sytagliptyny i metforminy) wykazują szeroki margines bezpieczeństwa stosowania. Obserwowane działania toksyczne występowały dopiero przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane terapeutycznie u ludzi, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa leku. Szczególnie istotny jest brak dodatkowej toksyczności przy terapii skojarzonej, co potwierdziły badania na psach, a także brak istotnych sygnałów genotoksyczności czy rakotwórczości w zakresie dawek stosowanych klinicznie.¹⁰