Właściwości farmakodynamiczne
Jamesi 56,688 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jamesi jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, których połączenie zapewnia lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów)¹.

Sytagliptyna – mechanizm działania

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Należy do grupy leków o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch głównych czynnych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP). Inkretyny stanowią część endogennego systemu regulacji homeostazy glukozy².

Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. W przypadku niskiego stężenia glukozy we krwi, mechanizm ten nie powoduje wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co stanowi ważny element bezpieczeństwa leku³.

Sytagliptyna wykazuje wysoką selektywność wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Ważną cechą sytagliptyny jest jej odmienność strukturalna i farmakologiczna od innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny⁴.

Sytagliptyna – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W monoterapii, sytagliptyna istotnie obniża stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy na czczo jest widoczne już po 3 tygodniach leczenia. Podczas terapii sytagliptyną nie obserwuje się przyrostu masy ciała, a częstość hipoglikemii jest porównywalna z placebo⁵.

Leczenie sytagliptyną prowadzi również do poprawy wartości markerów czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy⁶.

Badania kliniczne dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, dodanie sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do placebo. Zmiana masy ciała oraz częstość przypadków hipoglikemii były zbliżone w grupie otrzymującej sytagliptynę i placebo⁷.

W 24-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) również wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych samą metforminą lub otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania hipoglikemii pomiędzy grupami leczenia⁸.

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą, sytagliptyna wykazała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7% w tygodniu 52., przy początkowym poziomie HbA1c wynoszącym około 7,5% w obu grupach). Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg/dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę. Jednak więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie sytagliptyny niż w grupie glipizydu⁹.

Istotną różnicę zaobserwowano w zakresie wpływu na masę ciała – u pacjentów leczonych sytagliptyną wystąpiło zmniejszenie masy ciała (średnio -1,5 kg), natomiast w grupie glipizydu odnotowano zwiększenie masy ciała (średnio +1,1 kg). Stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku glipizydu. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%)¹⁰.

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z innymi lekami

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny w skojarzeniu z różnymi lekami przeciwcukrzycowymi:

• Sytagliptyna + metformina + pochodna sulfonylomocznika: W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo¹¹.
• Sytagliptyna + metformina + agonista receptora PPARγ: W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do pioglitazonu i metforminy prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Zmiana masy ciała i częstość hipoglikemii były podobne w grupie leczonej sytagliptyną i placebo¹².
• Sytagliptyna + metformina + insulina: W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą (min. 1500 mg) lub bez metforminy prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. Średnia dawka dobowa insuliny u pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową wynosiła 70,9 jednostek/dobę, a u pacjentów przyjmujących insulinę o pośrednim lub przedłużonym czasie działania – 44,3 jednostki/dobę. Nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała¹³.

Dodatkowo, przeprowadzono 24-tygodniowe badanie oceniające efekt oszczędzania insuliny i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą (min. 1500 mg) lub bez metforminy. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny 37 j.m./dobę. W trakcie badania pacjenci modyfikowali dawkę insuliny glargine na podstawie wyników pomiarów glikemii na czczo. W 24. tygodniu badania, u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę, natomiast w grupie placebo, metforminy i insuliny – o 24 j.m./dobę¹⁴.

Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie placebo, metforminy i insuliny (różnica -0,45%). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% w grupie placebo, metforminy i insuliny. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% vs 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii¹⁵.

Wyniki skuteczności sytagliptyny

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, zarówno na czczo, jak i po posiłku. W przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, metformina nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii¹⁶.

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększa wrażliwość tkanek mięśniowych na insulinę, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach¹⁷

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na aktywność syntazy glikogenowej. Dodatkowo, zwiększa zdolności transportowe specyficznych transporterów glukozy w błonie komórkowej, w szczególności GLUT-1 i GLUT-4¹⁸.

Metformina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Poza wpływem na metabolizm glukozy, metformina wywiera również korzystny wpływ na gospodarkę lipidową. W badaniach klinicznych średnio- i długoterminowych wykazano, że metformina stosowana w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów¹⁹.

Prospektywne badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznej terapii samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034²⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017²¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)²²
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)²³

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA1c wynoszącą ≥6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jako uzupełnienie standardowego leczenia. Z badania wykluczono pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m². Populacja badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 24.

W trakcie badania, całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p 25.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2²⁶.