Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna Synthon jest dostępna w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając jego zachowanie w organizmie po podaniu.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową.”>1}

Charakterystyka ogólna

Iwabradyna występuje w postaci enancjomeru S i charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (powyżej 10 mg/ml), co ułatwia jej uwalnianie z postaci lekowej. W warunkach fizjologicznych substancja czynna jest szybko uwalniana z tabletek. Ważną informacją z badań in vivo jest brak biokonwersji enancjomeru. Głównym metabolitem iwabradyny u ludzi jest pochodna N-demetylowa.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową.”>2}

Wchłanianie i biodostępność

Wchłanianie iwabradyny po podaniu doustnym przebiega szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna biodostępność tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i wątrobie.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę iwabradyny jest istotny klinicznie. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększa ekspozycję na lek w osoczu o 20-30%. Z tego względu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na iwabradynę.⁴

Dystrybucja

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji w tkankach. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę osiąga wartość 22 ng/ml, przy współczynniku zmienności CV wynoszącym 29%. Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml, ze współczynnikiem zmienności 38%.⁵

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie i jelitach. Proces metabolizmu zachodzi wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) na drodze utleniania. Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. CYP3A4 uczestniczy również w metabolizmie tej pochodnej.⁶

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten enzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby lek wpływał na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Z drugiej strony, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁷

Wydalanie

Iwabradyna charakteryzuje się głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym 2 godziny (70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi natomiast 11 godzin, co umożliwia stosowanie leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens osiąga wartość około 400 ml/min, podczas gdy klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min.⁸

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Metabolizm leku odgrywa więc kluczową rolę w procesie eliminacji.⁹

Farmakokinetyka liniowa/nieliniowa

W przypadku podawania doustnego w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg, farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy. Oznacza to, że wzrost stężenia jest proporcjonalny do podanej dawki w tym zakresie.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną. Nie jest więc konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Z tego względu pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek nie wymagają dostosowania dawki.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child-Pugh do 7) AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są jednak ograniczone. Brak jest danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.¹⁴

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi

Analiza zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko plateau – zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu.¹⁵

Zwiększone narażenie na iwabradynę podczas jej stosowania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁶

U dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, zależność między parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi jest podobna do zależności opisanej u dorosłych.¹⁷