Właściwości farmakodynamiczne leku Iwabradyna

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (kod ATC: C01EB17). Stanowi ona stosunkowo nową klasę leków wykazujących specyficzne działanie na częstość pracy serca bez wpływu na inne parametry hemodynamiczne.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna charakteryzuje się swoistym działaniem na układ bodźco-przewodzący serca. Jej głównym mechanizmem działania jest wybiórcze i swoiste hamowanie prądu If rozrusznika serca, który kontroluje spontaniczną depolaryzację węzła zatokowego w fazie rozkurczu i reguluje częstość akcji serca. Warto podkreślić, że działanie leku jest ograniczone wyłącznie do węzła zatokowego, bez wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach serca. Lek nie wpływa również na kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.²

Dodatkowo, iwabradyna może oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który wykazuje duże podobieństwo do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w procesie rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W określonych okolicznościach, zwłaszcza przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih może powodować zaburzenia widzenia, które pacjenci mogą odczuwać jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Główny efekt farmakodynamiczny iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza redukcji częstości akcji serca przy dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję do wystąpienia efektu plateau. Jest to szczególnie korzystne, ponieważ zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do wymiernych korzyści kardioprotekcyjnych poprzez zmniejszenie obciążenia serca oraz redukcję zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Co istotne, iwabradyna nie wywiera wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma działania inotropowego ujemnego) ani repolaryzację komór.⁵

Badania z zakresu elektrofizjologii klinicznej potwierdziły, że iwabradyna nie wpływa na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani na skorygowany odstęp QT. Również u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) nie wykazano niekorzystnego wpływu leku na ten parametr.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w stabilnej dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. W badaniach uczestniczyło łącznie 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2617 otrzymywało iwabradynę. Trzy badania przeprowadzono z kontrolą placebo, jedno z atenololem i jedno z amlodypiną jako komparatorami.⁷

Badania wykazały, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływa na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność wyższej dawki – 7,5 mg dwa razy na dobę. W badaniu porównawczym z atenololem stwierdzono dodatkową korzyść w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę. Po miesiącu stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach stopniowego zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę, odnotowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.⁸

Stosowanie iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę wykazało skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Zaobserwowano również zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Istotną zaletą iwabradyny jest jednolita skuteczność działania przez 24 godziny przy podawaniu dwa razy na dobę.⁹

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po podaniu doustnym).¹⁰

Natomiast w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w okresie minimalnych stężeń (12 godzin po podaniu doustnym), natomiast potwierdzono dodatkową skuteczność w okresie maksymalnych stężeń (3-4 godziny po podaniu doustnym).¹¹

W kolejnym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu u 1277 pacjentów leczonych amlodypiną (5 mg/dobę) lub nifedypiną GITS (30 mg/dobę), iwabradyna wykazała statystycznie istotną dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach terapii. Odpowiedź definiowano jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 tygodniowo i/lub wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego o co najmniej 60 sekund (iloraz szans OR=1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p=0,012).¹²

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okres 3-4 miesięcy stosowania leku w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wynikało z zależnego od dawki zmniejszenia częstości pracy serca oraz istotnej redukcji iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe był niewielki i nieistotny klinicznie.¹³

U pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713) obserwowano utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca. Nie stwierdzono wpływu na stężenia glukozy ani metabolizm lipidów. Podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa stwierdzono także u pacjentów z cukrzycą (n=457).¹⁴

Badanie BEAUTIFUL

W dużym badaniu BEAUTIFUL, obejmującym 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), otrzymujących optymalną terapię dodatkową (86,9% pacjentów stosowało leki beta-adrenolityczne), oceniano wpływ iwabradyny na złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego pomiędzy grupą iwabradyny a grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo wynosiło 1,00, p=0,945).¹⁵

W randomizowanej podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1507) nie stwierdzono problemów bezpieczeństwa związanych ze zgonem sercowo-naczyniowym, hospitalizacją z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% wobec placebo 15,5%, p=0,05).¹⁶

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%) otrzymujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu zastosowano schemat dawkowania wyższy niż zatwierdzony (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, a dla pacjentów ≥75 lat – 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (wobec 2,1% w grupie placebo).¹⁷

W specjalnie wyodrębnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według CCS (n=12049) zaobserwowano niewielkie, lecz statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p=0,018). Natomiast w całkowitej populacji pacjentów z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14286) takiej zależności nie stwierdzono (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p=0,110).¹⁸

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo, przeprowadzonym u 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (od II do IV stopnia wg NYHA) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę. Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym leki beta-adrenolityczne (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) oraz antagonistów aldosteronu (60%). W grupie leczonej iwabradyną 67% pacjentów otrzymywało dawkę 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.¹⁹

Leczenie iwabradyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę w porównaniu do wartości początkowej 80 uderzeń/min. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.²⁰

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca) o 18% (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Efekt ten był widoczny już po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie komponenty związane z niewydolnością serca: hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²¹

Zmniejszenie ryzyka pierwotnego punktu końcowego było konsekwentne niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia.²²

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4150) zaobserwowano większe zmniejszenie pierwotnego złożonego punktu końcowego o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Istotne korzyści odnotowano również dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).²³

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.²⁴

W grupie pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny zaobserwowano znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę leku beta-adrenolitycznego, korzyść w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego nie osiągnęła istotności statystycznej (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]). Podobnie nieistotne statystycznie były wyniki dla innych wtórnych punktów końcowych, jak hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy zgon z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²⁵

W trakcie badania zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie stopnia niewydolności według NYHA, z poprawą u 887 (28%) pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu do 776 (24%) pacjentów w grupie placebo (p=0,001).²⁶

Bezpieczeństwo oftalmologiczne

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 97 pacjentów przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne mające na celu ocenę funkcji systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej u osób leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Badania obejmowały elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne oraz ostrość widzenia. Wyniki nie wykazały żadnej retinotoksyczności związanej ze stosowaniem iwabradyny.²⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, leczonych optymalną terapią dodatkową. Badanie objęło trzy grupy wiekowe:

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

74 pacjentów otrzymało iwabradynę (w stosunku 2:1 w porównaniu do placebo). Dawkowanie wyjściowe zależało od wieku i masy ciała pacjentów:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 1-3 lata i 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki dostosowywano indywidualnie w zależności od odpowiedzi terapeutycznej, przy czym dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletek dwa razy na dobę. W dodatkowym badaniu przeprowadzonym na 24 zdrowych ochotnikach nie wykazano różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami leku.²⁸

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez bradykardii osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).²⁹

Średnie dawki iwabradyny pozwalające osiągnąć 20% redukcję częstości akcji serca wyniosły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny w porównaniu z poprawą z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawę w zakresie klasy NYHA zaobserwowano u 37,7% pacjentów otrzymujących iwabradynę wobec 25% w grupie placebo. Różnice te nie osiągnęły jednak istotności statystycznej.³⁰

Profil bezpieczeństwa w okresie jednorocznej obserwacji był podobny do profilu opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.³¹

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci, a także nie badano długoterminowej skuteczności leczenia iwabradyną w okresie dzieciństwa w kontekście zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.³²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Agencja uchyliła również obowiązek przedstawienia wyników badań u dzieci poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³³