Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna Synthon może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas terapii. Ze względu na mechanizm działania leku oraz jego wpływ na częstość pracy serca, istotne jest zrozumienie zarówno interakcji farmakodynamicznych, jak i farmakokinetycznych. Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 i stanowi bardzo słaby inhibitor tego izoenzymu. Badania nie wykazały istotnego wpływu iwabradyny na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu. Jednakże inhibitory CYP3A4 oraz substancje pobudzające ten izoenzym mogą znacząco wpływać na metabolizm iwabradyny i jej farmakokinetykę w stopniu klinicznie istotnym.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne odnoszą się do wpływu jednoczesnego stosowania iwabradyny z innymi lekami na efekt terapeutyczny, szczególnie w odniesieniu do czynności serca i układu sercowo-naczyniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT – należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca spowodowane przez iwabradynę może nasilać wydłużenie odstępu QT, zwiększając ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca. Dotyczy to zarówno leków kardiologicznych, jak i preparatów stosowanych w leczeniu innych układów:²

• Leki kardiologiczne: chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron³
• Leki stosowane w innych wskazaniach: pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie⁴

Jeżeli jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.⁵

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne) mogą wywoływać hipokaliemię, która zwiększa ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to jest szczególnie istotne u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym przez leki.⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne związane są głównie z metabolizmem iwabradyny przez układ enzymatyczny CYP3A4. Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje indukujące ten izoenzym zmniejszają jej stężenie. Zwiększone stężenia iwabradyny mogą nasilać ryzyko wystąpienia bradykardii.⁷

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4 – przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać ekspozycję na iwabradynę 7-8 krotnie:⁸

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol)
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna)
• Inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir)
• Nefazodon

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu – przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie iwabradyny z werapamilem i diltiazemem, które zwiększają narażenie na iwabradynę 2-3 krotnie i dodatkowo zmniejszają częstość pracy serca o około 5 uderzeń na minutę.⁹

Jednoczesne stosowanie niezalecane – sok grejpfrutowy

Należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego podczas terapii iwabradyną, ponieważ zwiększa on dwukrotnie ekspozycję na iwabradynę.¹⁰

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazol) – można rozważyć jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną, rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę, pod warunkiem że częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować częstość pracy serca.¹¹

Leki pobudzające CYP3A4 – substancje indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać ekspozycję na iwabradynę i jej skuteczność terapeutyczną. Podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Do leków tych należą:¹²

• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Fenytoina
• Preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego, które zmniejszają AUC iwabradyny o około 50% przy dawkowaniu iwabradyny 10 mg dwa razy na dobę. Z tego powodu zaleca się ograniczenie stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.¹³

Produkty bez klinicznie istotnych interakcji

Badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami:¹⁴

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, ani na właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny i kwasu acetylosalicylowego.¹⁵

W badaniach klinicznych III fazy bez obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną:¹⁶

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwpłytkowym

Interakcje z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji iwabradyny z alkoholem w dostępnej dokumentacji produktu leczniczego. Jednak należy zaznaczyć, że alkohol może wpływać na układ sercowo-naczyniowy, powodując między innymi tachykardię, arytmie i zmiany ciśnienia tętniczego. Ponieważ iwabradyna wpływa na częstość pracy serca, jednoczesne spożywanie alkoholu może zaburzać działanie terapeutyczne leku.

Dodatkowo, alkohol może wpływać na enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, który metabolizuje iwabradynę. Chociaż krótkotrwałe spożycie alkoholu prawdopodobnie nie wpływa istotnie na metabolizm iwabradyny, przewlekłe spożywanie alkoholu mogłoby potencjalnie indukować CYP3A4, prowadząc do zmniejszenia stężenia iwabradyny i osłabienia jej działania terapeutycznego.

Z ostrożności zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia iwabradyną, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, ze względu na potencjalne ryzyko niekorzystnych interakcji hemodynamicznych.

Tabela interakcji

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.¹⁷