Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
IPP 20 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu, a także badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednakże długoterminowe badania na gryzoniach ujawniły pewne zmiany patologiczne, które należy uwzględnić w całościowej ocenie profilu bezpieczeństwa leku¹.

Badania potencjału rakotwórczego

W dwuletnich badaniach karcynogenności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano rozwój nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u tych zwierząt stwierdzono obecność brodawczaków płaskonabłonkowych w przedżołądku. Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany, co pozwoliło uznać te zmiany za wtórne w stosunku do masywnego zwiększenia stężenia gastryny w surowicy, występującego u szczurów podczas długotrwałego stosowania dużych dawek leku².

W trakcie dwuletnich badań u gryzoni zaobserwowano również zwiększoną liczbę guzów wątroby – zarówno u szczurów, jak i u samic myszy. Zjawisko to zinterpretowano jako efekt dużej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt³.

W grupie szczurów otrzymujących największą dawkę pantoprazolu (200 mg/kg masy ciała) odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów powiązano ze zmianami w procesie rozpadu tyroksyny w wątrobie szczurów, które były wywołane przez pantoprazol. Biorąc pod uwagę, że dawka terapeutyczna stosowana u ludzi jest relatywnie niska, nie przewiduje się wystąpienia działań niepożądanych dotyczących tarczycy⁴.

Badania reprodukcyjne i rozwojowe

W badaniach reprodukcyjnych u szczurów w okresie około-poporodowym, ukierunkowanych na ocenę rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Obejmowały one:⁵

• Zwiększoną śmiertelność
• Mniejszą średnią masę ciała
• Mniejszy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Warto odnotować, że pod koniec fazy rekonwalescencji (tj. okresu bez podawania leku) parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do powrotu do normalnych wartości⁶.

Zwiększona śmiertelność była obserwowana wyłącznie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co szacunkowo odpowiada niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone⁷.

Warto podkreślić, że wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie niższych dawek pantoprazolu (3 mg/kg masy ciała, w porównaniu do 5 mg/kg masy ciała w opisywanym badaniu), nie wykazało żadnych działań niepożądanych⁸.

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na płodność ani nie stwierdzono działania teratogennego⁹.

Przenikanie przez łożysko

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że przenikanie pantoprazolu przez łożysko zwiększa się w zaawansowanej ciąży. W konsekwencji stężenie leku u płodu zwiększa się na krótko przed porodem¹⁰. Należy uwzględnić tę informację przy rozważaniu stosowania pantoprazolu u kobiet w zaawansowanej ciąży.