Właściwości farmakokinetyczne
Imatinib Altan 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały szczegółowo zbadane w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po pierwszym dniu oraz po 7 lub 28 dniach stosowania, kiedy stężenie leku osiągnęło stan równowagi.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym – średnia bezwzględna dostępność biologiczna leku w postaci kapsułek wynosi 98%. Warto zauważyć, że istnieje duża międzyosobnicza zmienność wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) imatynibu w osoczu pacjentów.²

Spożywanie posiłków ma niewielki wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Podanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje jedynie minimalnie zmniejszone wchłanianie – 11% obniżenie Cmax (maksymalnego stężenia w osoczu) i wydłużenie tmax (czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 1,5 h, z niewielkim zmniejszeniem AUC o 7,4% w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszych operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie tego leku.³

Dystrybucja

W badaniach in vitro, przy zastosowaniu stężeń imatynibu odpowiadających stężeniom klinicznym, wykazano silne wiązanie leku z białkami osocza – około 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną (AGP) oraz w mniejszym stopniu z lipoproteiną.⁴

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu obecnym we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która w badaniach in vitro wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Ekspozycja organizmu na ten metabolit jest jednak stosunkowo niska – AUC metabolitu w osoczu stanowi tylko około 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.⁵

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała radioaktywność we krwi pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach.⁶

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P-450 uczestniczącym w biotransformacji imatynibu. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne.⁷

W badaniach in vitro imatynib okazał się inhibitorem kompetycyjnym izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem, a metabolizowanych przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5.⁸

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁹

Eliminacja

Na podstawie badań z użyciem znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki jest wydalane w ciągu 7 dni – 68% z kałem i 13% z moczem. W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku raz na dobę. Po podaniu doustnym obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC dla dawek w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie przy podawaniu raz na dobę była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ czynników demograficznych

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała istotny wpływ masy ciała na klirens imatynibu. U pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, natomiast u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Różnice te nie są jednak na tyle znaczące, aby wymagały dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży, podobnie jak u pacjentów dorosłych. Badania wykazały, że dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. u dzieci i młodzieży powodują ekspozycję porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 400 mg i 600 mg. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹³

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatynib.¹⁴

Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności narządów

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję osoczową na lek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia alfa-1 kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ lek jest wydalany przez nerki tylko w niewielkim stopniu, klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie była zwiększona u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych