Mechanizm działania imatynibu

Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych. Oprócz Bcr-Abl, imatynib hamuje również aktywność innych receptorów, takich jak: Kit (receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych kodowany przez protoonkogen c-Kit), receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Poprzez to działanie imatynib może hamować procesy komórkowe, w których pośredniczą wymienione receptory kinaz.¹

Działanie farmakodynamiczne

Imatynib działa jako inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, który wykazuje silne hamowanie kinazy tyrozynowej Bcr-Abl zarówno in vitro, w komórce, jak i in vivo. Związek ten wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, a także w komórkach białaczkowych pobranych bezpośrednio od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia.²

W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Dodatkowo imatynib hamuje receptory kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF – Platelet-Derived Growth Factor), jego receptora PDGF-R oraz czynnika komórek pnia (SCF – Stem Cell Factor), c-Kit, co prowadzi do zahamowania procesów komórkowych aktywowanych przez te czynniki.³

Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl, będąca wynikiem połączenia odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF, są ważnym elementem patogenezy zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD), zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej (HES/CEL) oraz włókniakomięsaka guzowatego skóry (DFSP). Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek związaną z zaburzoną regulacją aktywności PDGFR i kinazy Abl.⁴

Badania kliniczne w Ph+ ALL

Nowo rozpoznana Ph+ ALL

W kontrolowanym badaniu klinicznym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), imatynib stosowany w monoterapii wykazał znacząco wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli lub słabo odpowiedzieli na chemioterapię, wprowadzenie imatynibu przyniosło całkowitą odpowiedź hematologiczną u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Obserwowano również większe zmniejszenie liczby transkryptów bcr-abl u pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z grupą chemioterapii już po 2 tygodniach leczenia (p=0,02).⁵

Po terapii indukcyjnej wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną. Po 8 tygodniach od indukcji ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu grupach badania. Zgodnie z projektem badania, nie stwierdzono znaczących różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia między grupami. Jednak pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową, uzyskali lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01), jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).⁶

Wyniki uzyskane z czterech niekontrolowanych badań klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) obejmujących 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL były zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną u 93% pacjentów (147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (DFS) oraz całkowity czas przeżycia (OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).<sup data-drug="Imatinib Altan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p7

Schematy chemioterapii stosowane w skojarzeniu z imatynibem

Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna⁸

Badania u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL

W badaniu I2301, będącym otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy wzięło udział 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph+ ALL. Uczestnikom podawano imatynib (340 mg/m² pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, przy czym w kolejnych kohortach zwiększano czas trwania i przyspieszano rozpoczęcie leczenia imatynibem. Kohorta 1 otrzymywała najmniej intensywne leczenie imatynibem, natomiast kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii).⁹

Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib we wczesnej fazie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) skutkowała znaczącą poprawą 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% vs 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 przeprowadzono przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych.¹⁰

Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, Gy= Gray, pc. = powierzchnia ciała, mc. = masa ciała¹¹

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem II/III fazy z randomizacją, w którym uczestniczyło 128 pacjentów (w wieku 1 do <18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane dotyczące bezpieczeństwa z tego badania wskazują, że profil bezpieczeństwa imatynibu w tej grupie pacjentów jest zgodny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL.<sup data-drug="Imatinib Altan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do 12

Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL

Po zastosowaniu imatynibu w monoterapii u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL, wśród 53 z 411 pacjentów, u których możliwa była ocena odpowiedzi, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. Warto zauważyć, że 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie w ramach programu rozszerzonego dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi.¹³

Mediana czasu do progresji w całej grupie 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, natomiast mediana całkowitego przeżycia wśród 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne wyniki uzyskano w analizie obejmującej wyłącznie pacjentów w wieku 55 lat i starszych.¹⁴

Badania kliniczne w MDS/MPD

Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w leczeniu zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD) jest bardzo ograniczone i opiera się głównie na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie w tej grupie pacjentów.¹⁵

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II (badanie B2225) testowano imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W tym badaniu brało udział 7 pacjentów z MDS/MPD, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów z potwierdzonymi rearanżacjami genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.¹⁶

Przeprowadzono również obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności imatynibu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-β. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało imatynib w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Ze względu na obserwacyjny charakter tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów.¹⁷

Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) u 9/23 (39,1%) pacjentów, a odpowiedź molekularną (MR) u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących wyłącznie od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).¹⁸

Ponadto, znane są przypadki 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a pozostałych 3 pacjentów – mniejsze dawki. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, z czego 9 osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 2 do 79 lat.¹⁹

W jednej z nowszych publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z tych 11 pacjentów, które wskazują, że wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). Ta sama publikacja zawiera również dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy), a u 6 z nich okres obserwacji przekraczał 4 lata.²⁰

U 11 z tych pacjentów całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu całkowicie ustąpiły anomalie cytogenetyczne, a dodatkowo obserwowano zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych metodą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od momentu postawienia rozpoznania wyniosło 65 miesięcy (zakres 25-234). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie przynosiło poprawy.²¹

Brak kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W literaturze opisano 5 pacjentów pediatrycznych z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i/lub odpowiedź kliniczną.²²

Badania kliniczne w HES/CEL

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II (badanie B2225) testowano imatynib w różnych populacjach pacjentów z zagrażającymi życiu chorobami związanymi z kinazami białkowo-tyrozynowymi Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z zespołem hipereozynofilowym/przewlekłą białaczką eozynofilową (HES/CEL) otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1000 mg na dobę.²³

Dodatkowo, w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków udokumentowano 162 pacjentów z HES/CEL, którzy otrzymywali imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniono u 117 spośród wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα.²⁴

U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, która utrzymywała się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w najnowszej publikacji, 21 z tych 65 pacjentów osiągnęło również całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.²⁵

Ponadto, badacze raportowali w kartach obserwacji klinicznej poprawę w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.²⁶

Brak kontrolowanych badań klinicznych w populacji pediatrycznej z HES/CEL. W trzech publikacjach opisano troje pacjentów pediatrycznych z HES/CEL i z rearanżacją genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce 300 mg/m² pc. na dobę lub w dawkach od 200 mg do 400 mg na dobę. U wszystkich tych pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i/lub całkowitą odpowiedź molekularną.²⁷

Badania kliniczne w DFSP

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z włókniakomięsakiem guzowatym skóry (DFSP) leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako niekwalifikujący się do ponownej resekcji.²⁸

Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano odpowiedź całkowitą, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące.²⁹

Dodatkowo, w 5 opublikowanych opisach przypadków opisano 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 całkowitą, a u 2 częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.³⁰

Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP.³¹

W 3 publikacjach opisano 5 pacjentów pediatrycznych z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, którym podawano imatynib w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich tych pacjentów uzyskano częściową i/lub całkowitą odpowiedź.³²