Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib, jako substancja aktywna produktu leczniczego Imatinib Altan, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami. Interakcje te są związane głównie z metabolizmem przez enzymy rodziny cytochromu P450, szczególnie izoenzymu CYP3A4, a także z wpływem imatynibu na metabolizm innych leków. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wszystkich istotnych interakcji imatynibu.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 mogą znacząco spowalniać metabolizm imatynibu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Do tej grupy substancji należą:²

• Inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV: indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

Badania kliniczne wykazały, że po jednoczesnym podaniu ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) i imatynibu nastąpił znaczący wzrost narażenia na imatynib – średnie wartości Cmax wzrosły o 26%, a AUC o 40% u zdrowych ochotników. Dlatego stosując imatynib jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 należy zachować szczególną ostrożność.³

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib, co zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do tej grupy należą:⁴

• Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, okskarbazepina
• Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna
• Glikokortykosteroidy: deksametazon
• Preparaty ziołowe: Hypericum perforatum (ziele dziurawca)

Wykazano, że uprzednie podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednorazowej dawki imatynibu w ilości 400 mg, powodowało zmniejszenie Cmax o co najmniej 54% i AUC(0-∞) o 74% w porównaniu do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny.⁵

Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W tych przypadkach pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi tych leków.⁶

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem.⁷

Wpływ imatynibu na stężenie innych leków

Imatynib może wpływać na stężenie innych leków w organizmie poprzez hamowanie aktywności enzymów metabolizujących, przede wszystkim CYP3A4. Badania wykazały, że imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie aktywności CYP3A4.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować stosując imatynib z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie działania terapeutycznego, takimi jak:⁹

• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne: pimozyd
• Leki przeciwbólowe (opioidy): fentanyl, alfentanyl
• Leki przeciwmigrenowe: ergotamina, diergotamina
• Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna
• Leki przeciwnowotworowe: bortezomib, docetaksel
• Leki przeciwarytmiczne: chynidyna

Imatynib może również zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak:¹⁰

• Benzodiazepiny: triazolobenzodiazepiny
• Blokery kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny
• Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA)

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci wymagający równoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.¹¹

Wpływ na CYP2D6

Imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. W badaniach wykazano, że imatynib w dawce 400 mg podawany dwa razy na dobę hamuje metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23%.¹²

Chociaż modyfikacja dawki przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu z substratami CYP2D6 nie wydaje się konieczna, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.¹³

Interakcje z paracetamolem

W badaniach in vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Jednak takiego efektu nie zaobserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg i paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki obu leków nie były badane, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dużych dawek imatynibu i paracetamolu.¹⁴

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu. Mechanizm tej interakcji nie jest obecnie znany, ale zaleca się zachowanie ostrożności w takich przypadkach.¹⁵

Interakcje z chemioterapeutykami

Istnieją doświadczenia kliniczne w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, jednak interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami.¹⁶

Zanotowano, że jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności. Z tego względu stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.¹⁷

Interakcje z alkoholem

Specyficzne interakcje imatynibu z alkoholem nie zostały wyraźnie określone w oficjalnych danych. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów:

Zarówno imatynib, jak i alkohol metabolizowane są w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu. U pacjentów leczonych imatynibem opisywano przypadki hepatotoksyczności, które mogą być potencjalnie nasilone przez jednoczesne spożywanie alkoholu.

Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm imatynibu. Potencjalnie może to prowadzić do zmian w stężeniu imatynibu w osoczu i modyfikacji jego działania terapeutycznego.

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji imatynibu z alkoholem oraz potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony wątroby, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii imatynibem.

Tabela interakcji lekowych z imatynibem