Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania imatynibu bazują na kompleksowych badaniach toksykologicznych prowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach. Oceniano wpływ imatynibu podawanego wielokrotnie na parametry hematologiczne, funkcje narządów wewnętrznych, a także jego potencjał genotoksyczny, teratogenny i rakotwórczy¹.

Toksyczność po podawaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu imatynibu zidentyfikowały kilka narządów docelowych, w których obserwowano zmiany patologiczne. W układzie krwiotwórczym u szczurów, psów i małp stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U szczurów i psów zmianom tym towarzyszyły zaburzenia w szpiku kostnym².

Wpływ na wątrobę był istotnym elementem profilu toksykologicznego imatynibu. U szczurów i psów obserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, a także nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co ciekawe, w wątrobie szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych, natomiast u psów otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie pojawiły się ciężkie uszkodzenia wątroby, obejmujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, martwicę komórek wątrobowych, martwicę w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrost w obrębie przewodów żółciowych³.

Zmiany w nerkach były obserwowane u małp po 2-tygodniowej ekspozycji na imatynib, objawiając się uszkodzeniem nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U niektórych małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. Z kolei u szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez towarzyszących zmian parametrów biochemicznych w surowicy i moczu⁴.

Przy długotrwałym stosowaniu imatynibu obserwowano zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono, że dawka NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level), czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych, wynosi 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowano także, że imatynib może powodować pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt⁵.

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny imatynibu badano przy użyciu różnych testów in vitro i in vivo. W większości testów nie wykazano działania genotoksycznego imatynibu, w tym:

• W teście Amesa (in vitro na komórkach bakteryjnych) – wynik negatywny⁶
• W badaniu na komórkach chłoniaka mysiego (in vitro) – wynik negatywny⁷
• W teście mikrojądrowym u szczurów (in vivo) – wynik negatywny⁸

Jednakże stwierdzono pozytywne efekty genotoksyczne w badaniu in vitro na komórkach jajnika chomików, w którym wykazano działanie klastogenne (powodujące aberracje chromosomowe) imatynibu w czasie aktywności metabolicznej⁹.

Warto zauważyć, że dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazywały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z tych produktów miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego¹⁰.

Wpływ na płodność

Badania wpływu imatynibu na funkcje rozrodcze wykazały jego oddziaływanie na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów, w zależności od zastosowanej dawki:

U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy¹¹
• Redukcję procentu ruchliwych plemników¹²

Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg¹³.

U psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy¹⁴.

Badania na samicach szczurów wykazały, że imatynib podawany między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży nie wpływał na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic. Jednak po podaniu dawki 60 mg/kg stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu dawek ≤ 20 mg/kg¹⁵.

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach wpływu imatynibu na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów zaobserwowano szereg efektów zależnych od dawki:

• Przy dawce 45 mg/kg mc./dobę u samic w ciąży stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży¹⁶
• Przy tej samej dawce obserwowano zwiększoną liczbę martwych urodzeń oraz zwiększoną śmiertelność osesków między 0. a 4. dniem po porodzie¹⁷
• U potomstwa (pokolenie F1) dawka 45 mg/kg mc./dobę powodowała:
  • Zmniejszenie średniej masy ciała od urodzenia do końca badania¹⁸
  • Nieznacznie zmniejszoną liczbę młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka¹⁹
• Płodność pokolenia F1 nie była zmieniona, ale po dawce 45 mg/kg mc./dobę stwierdzono:
  • Zwiększenie liczby resorpcji zarodków²⁰
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów²¹

Dawka NOEL (ang. non observed effect level – dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg)²².

Działanie teratogenne

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg (dawka zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej 800 mg na dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Obserwowane działanie teratogenne obejmowało następujące wady rozwojowe:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki²³
• Przepukliny mózgowe²⁴
• Nieobecność lub redukcję kości czołowej²⁵
• Nieobecność kości ciemieniowej²⁶

Nie obserwowano takich efektów po zastosowaniu dawek ≤ 30 mg/kg²⁷.

Badania toksykologiczne u młodych osobników

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (od 10 do 70 dnia po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów²⁸. Jednak u młodych osobników obserwowano:

• Wpływ na wzrost²⁹
• Opóźnienie otwarcia pochwy³⁰
• Opóźnienie separacji napletka³¹

Efekty te obserwowano przy ekspozycji stanowiącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.³²

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury po podawaniu dawek 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano statystycznie istotne skrócenie czasu życia:

• U samców otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc. na dobę³³
• U samic otrzymujących dawki ≥ 30 mg/kg mc. na dobę³⁴

Badania histopatologiczne wykazały, że głównymi przyczynami śmierci lub powodami uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych były:

• Kardiomiopatia (u szczurów obu płci)³⁵
• Przewlekła postępująca choroba nerek (u samic)³⁶
• Brodawczak gruczołu napletkowego³⁷

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka³⁸.

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę. Odpowiada to około 0,5 lub 0,3-krotności dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg lub 800 mg na dobę oraz 0,4-krotności dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc. na dobę. Dla tych zmian dawka NOEL wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę³⁹.

Po dawce 60 mg/kg mc. na dobę odnotowano występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka. Dawka ta odpowiada około 1,7 lub 1-krotności dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotności dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po dawce 340 mg/m² pc. na dobę. Dla tych nowotworów dawka NOEL wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę⁴⁰.

Należy podkreślić, że mechanizm oraz istotność danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione⁴¹.

Poza zmianami nowotworowymi, obserwowano też zmiany nienowotworowe, które nie były wcześniej opisywane w badaniach przedklinicznych. Dotyczyły one:

• Układu sercowo-naczyniowego⁴²
• Trzustki⁴³
• Narządów układu wewnątrzwydzielniczego⁴⁴
• Zębów⁴⁵

Najważniejsze zmiany w układzie sercowo-naczyniowym obejmowały przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca⁴⁶.

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych⁴⁷.