Specjalne ostrzeżenia
Idarubicin Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idarubicin Accord

Leczenie produktem Idarubicin Accord musi odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii lekami cytotoksycznymi. Tylko takie postępowanie zapewnia możliwość natychmiastowej reakcji i wdrożenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia ciężkich powikłań związanych z chorobą lub jej terapią, takich jak krwotoki czy ciężkie zakażenia.¹

Terapię idarubicyną można wdrożyć dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności spowodowanych wcześniejszymi lekami cytotoksycznymi, w tym: zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, neutropenii, małopłytkowości i uogólnionych zakażeń.²

Kardiotoksyczność

Terapia z użyciem antracyklin, do których należy idarubicyna, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności, która może manifestować się jako powikłania wczesne (ostre) lub późne (opóźnione).³

Objawy wczesne (ostre): W tej fazie kardiotoksyczność idarubicyny objawia się głównie tachykardią zatokową i/lub nieprawidłowościami w zapisie EKG, takimi jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Opisywano również przypadki tachyarytmii, przedwczesnych skurczów komorowych, tachykardii komorowej, bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego oraz bloku odnogi pęczka Hisa. Zazwyczaj objawy te nie wskazują na zwiększone ryzyko późnej kardiotoksyczności, rzadko mają istotne znaczenie kliniczne i zasadniczo nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.⁴

Objawy późne (opóźnione): Późna kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, jednak obserwowano również przypadki występowania objawów po kilku miesiącach czy nawet latach od zakończenia terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zgłaszano również występowanie objawów podostrych, takich jak zapalenie osierdzia czy zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi jedno z działań toksycznych limitujących dawkę leku.⁵

Dla idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie lub doustnie nie ustalono precyzyjnie przedziału dawki skumulowanej wywołującej kardiotoksyczność. Kardiomiopatię związaną z podawaniem idarubicyny raportowano u 5% pacjentów otrzymujących dożylnie dawkę skumulowaną od 150 do 290 mg/m² powierzchni ciała. Dostępne dane dotyczące pacjentów, którzy otrzymali doustnie całkowite dawki idarubicyny chlorowodorku do 400 mg/m² pc. wskazują na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia kardiotoksyczności.⁶

Monitorowanie czynności serca

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca, należy przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją przez cały okres terapii. Ryzyko można obniżyć poprzez regularne kontrolowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) podczas leczenia i natychmiastowe przerwanie podawania idarubicyny w momencie pojawienia się pierwszych objawów zaburzeń czynności serca.⁷

Do odpowiednich metod ilościowej oceny czynności serca należą scyntygrafia bramkowana (MUGA) serca lub echokardiografia (ECHO). Zaleca się, aby początkowej oceny czynności serca dokonywać przy użyciu EKG oraz scyntygrafii serca lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Podczas monitorowania pacjenta należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory przy użyciu tych samych metod diagnostycznych, zwłaszcza po zastosowaniu wyższych dawek skumulowanych antracyklin.⁸

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do istotnych czynników ryzyka kardiotoksyczności należą:

• Czynna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia w obrębie śródpiersia lub okolicy przedsercowej
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami
• Jednoczesne stosowanie leków hamujących kurczliwość mięśnia sercowego lub innych leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab)

Antracyklin, w tym idarubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana.⁹

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, zwłaszcza trastuzumabem (leku o długim okresie półtrwania, który może utrzymywać się we krwi do 7 miesięcy), występuje zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Z tego powodu, jeśli to możliwe, należy unikać stosowania terapii antracyklinami do 7 miesięcy po zakończeniu podawania trastuzumabu. Jeżeli takie postępowanie nie jest możliwe, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie czynności serca.¹⁰

Szczególnie uważne monitorowanie czynności serca jest konieczne u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane idarubicyny oraz u osób z czynnikami ryzyka. Należy jednak pamiętać, że kardiotoksyczne działanie idarubicyny może wystąpić także po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.¹¹

Niemowlęta i dzieci wykazują większą wrażliwość na kardiotoksyczne działanie antracyklin, dlatego u tych pacjentów należy przeprowadzać długotrwałą, okresową kontrolę czynności serca.¹²

Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie idarubicyny i innych antracyklin lub antrachinonów kumuluje się.¹³

Toksyczność hematologiczna

Idarubicyna wykazuje silne działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki produktu dochodzi do ciężkiej supresji szpiku kostnego.¹⁴

Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania należy wykonywać badania hematologiczne, obejmujące oznaczenie liczby białych krwinek wraz z rozmazem.¹⁵

Najczęstszym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem wymagającym zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia).¹⁶

Leukopenia i neutropenia mają zazwyczaj ciężki przebieg. Dodatkowo może wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Najmniejsza liczba (nadir) neutrofilów i płytek krwi występuje najczęściej po 10-14 dniach od podania leku, jednak wartości te zazwyczaj wracają do stanu wyjściowego w trzecim tygodniu leczenia.¹⁷

Podczas fazy ciężkiej mielosupresji raportowano przypadki zgonów spowodowane zakażeniami i/lub krwotokami.¹⁸

Do klinicznych konsekwencji ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się wdrożenie antybiotykoterapii dożylnej.¹⁹

Białaczka wtórna

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną, odnotowano przypadki wystąpienia białaczki wtórnej, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna pojawia się częściej w sytuacjach, gdy leki z tej grupy podawane są w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. Okres utajenia białaczki tego typu może wynosić od 1 roku do 3 lat.²⁰

Powikłania żołądkowo-jelitowe

Idarubicyna może powodować wymioty. Zapalenie błon śluzowych (głównie jamy ustnej, rzadziej przełyku) występuje zazwyczaj krótko po podaniu leku i w cięższej postaci może w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenie błon śluzowych.²¹

U większości pacjentów zapalenie ustępuje w trzecim tygodniu leczenia.²²

U pacjentów przyjmujących idarubicynę doustnie sporadycznie obserwowano epizody ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak perforacja lub krwawienie, szczególnie u osób z ostrą białaczką, z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie leki zwiększające ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych. U pacjentów z czynną chorobą przewodu pokarmowego, zwiększającą ryzyko krwawienia i/lub perforacji, lekarz musi dokładnie ocenić stosunek korzyści z doustnego stosowania idarubicyny względem potencjalnego ryzyka.²³

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek mogą wpływać na dystrybucję idarubicyny w organizmie. Z tego powodu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy monitorować czynność tych narządów przy użyciu standardowych badań laboratoryjnych, obejmujących oznaczenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.²⁴

W wielu badaniach klinicznych III fazy leczenie idarubicyną było przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny i/lub kreatyniny w surowicy przekraczało 2,0 mg/dl. W przypadku innych antracyklin dawkę zazwyczaj zmniejsza się o 50%, gdy stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2-2,0 mg/dl.²⁵

Objawy w miejscu wstrzyknięcia

Wstrzyknięcie do małego naczynia krwionośnego lub wielokrotne wstrzykiwanie do tego samego naczynia może prowadzić do stwardnienia ścian żył. Przestrzeganie zaleceń dotyczących prawidłowego podawania produktu leczniczego zmniejsza ryzyko wystąpienia zapalenia żył lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu podania.²⁶

Wynaczynienie

Wynaczynienie w trakcie dożylnego wstrzyknięcia idarubicyny może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. W przypadku pojawienia się przedmiotowych lub podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania leku, należy natychmiast przerwać jego wlew.²⁷

W przypadku wynaczynienia można zastosować deksrazoksan w celu zapobiegania lub ograniczenia uszkodzenia tkanek.²⁸

Zespół rozpadu guza

Idarubicyna może wywoływać hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, towarzyszącego szybkiej lizie komórek nowotworowych pod wpływem leku (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi, stężenie potasu, wapnia, fosforanów i kreatyniny.²⁹

Nawadnianie, alkalizacja moczu i profilaktyczne podawanie allopurynolu zapobiegające hiperurykemii mogą zmniejszyć ryzyko potencjalnych powikłań zespołu rozpadu guza.³⁰

Działanie immunosupresyjne i zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością na skutek stosowania chemioterapeutyków, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Z tego powodu należy unikać podawania żywych szczepionek pacjentom otrzymującym idarubicynę.³¹

Dopuszczalne jest stosowanie szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.³²

Układ rozrodczy

Mężczyznom leczonym idarubicyny chlorowodorkiem należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas terapii. Ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem, w uzasadnionych przypadkach i jeśli jest to dostępne, pacjenci powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia.³³

Inne ostrzeżenia

Podczas stosowania idarubicyny, podobnie jak innych leków cytotoksycznych, zgłaszano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej.³⁴

Należy poinformować pacjentów, że produkt leczniczy może powodować czerwone zabarwienie moczu, utrzymujące się przez 1-2 dni po podaniu.³⁵

Warto zaznaczyć, że produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.³⁶