Charakterystyka ogólna leku Grofibrat 200

GROFIBRAT 200 to produkt leczniczy w postaci kapsułek twardych, zawierający 200 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum) jako substancję czynną. Kapsułki mają barwę jasnopomarańczową i zawierają 102,0 mg laktozy jednowodnej jako substancję pomocniczą o znanym działaniu¹.

Właściwości farmakodynamiczne

Fenofibrat należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty (kod ATC: C10AB05). Jest pochodną kwasu fibrynowego, która wpływa na gospodarkę lipidową poprzez aktywację jądrowych receptorów typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α)².

Mechanizm działania

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat prowadzi do szeregu efektów metabolicznych, które mają kluczowe znaczenie w leczeniu zaburzeń lipidowych. Do najważniejszych działań należy³:

• Zwiększenie lipolizy i eliminacja aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy
• Aktywacja lipazy lipoproteinowej
• Zmniejszenie wytwarzania apolipoproteiny CIII
• Zwiększenie syntezy apolipoprotein AI i AII

Fenofibrat wpływa znacząco na profil lipoprotein, powodując⁴:

• Zmniejszenie frakcji o bardzo małej gęstości (VLDL) i małej gęstości (LDL) zawierających apolipoproteinę B
• Zwiększenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierających apolipoproteiny AI i AII
• Nasilenie usuwania frakcji LDL poprzez zmianę syntezy i katabolizmu VLDL
• Zmniejszenie stężenia małych, gęstych cząsteczek LDL, które są czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca w aterogennej dyslipidemii

Efekty kliniczne

Badania kliniczne z fenofibratem wykazały znaczący wpływ na parametry lipidowe⁵:

U pacjentów z hipercholesterolemią, fenofibrat zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu o 20-35%, co korzystnie wpływa na wskaźniki ryzyka miażdżycy, takie jak⁶:

• Stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL
• Stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu
• Stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI

Badania kliniczne

Chociaż wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, nie udowodniono, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych⁷.

Badanie ACCORD

Badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym uczestniczyło 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny⁸.

Kluczowe wyniki badania ACCORD⁹:

• Leczenie skojarzone fenofibratem z symwastatyną nie wykazało znaczących różnic w porównaniu z monoterapią symwastatyną w złożonym, głównym punkcie końcowym, który obejmował:
  • Niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego
  • Niezakończony zgonem udar
  • Zgon związany z układem sercowo-naczyniowym
• Wskaźnik ryzyka wyniósł 0,92 (95% CI 0,79-1,08, p = 0,32)
• Całkowite obniżenie ryzyka wyniosło 0,74%

W predefiniowanej podgrupie pacjentów z dyslipidemią (najniższy tercyl stężenia HDL-cholesterolu ≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l i najwyższy tercyl stężenia trójglicerydów ≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie skojarzone wykazało następujące efekty¹⁰:

• Względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną
• Wskaźnik ryzyka: 0,69 (95% CI 0,49-0,97, p = 0,03)
• Całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%

Analiza podgrup w badaniu ACCORD wykazała zależność efektu leczenia od płci¹¹:

• Statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01)
• Możliwa korzyść z leczenia skojarzonego u mężczyzn (p = 0,037)
• Potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069)
• Efektu zależnego od płci nie obserwowano w podgrupie pacjentów z dyslipidemią
• Nie wykazano bezpośrednich korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią
• Nie można wykluczyć działania szkodliwego w tej podgrupie pacjentów

Badanie DAIS

Badanie DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym wpływ fenofibratu na postęp miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią¹².

Charakterystyka badania DAIS:

• 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią
• Średnie stężenia lipidów na początku badania:
  • Cholesterol całkowity: 5,57 mmol/l
  • Trójglicerydy: 2,54 mmol/l
  • Cholesterol LDL: 3,37 mmol/l
  • Cholesterol HDL: 1,03 mmol/l

Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej¹³.

Dodatkowe efekty kliniczne

Wpływ na żółtaki

Pozanaczyniowe złogi cholesterolu w postaci żółtaków ścięgnistych i guzkowych mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem¹⁴.

Wpływ na parametry zapalne

Fenofibrat wykazuje korzystny wpływ na markery zapalne i prozakrzepowe¹⁵:

• Istotne zmniejszenie stężenia fibrynogenu u pacjentów z jego podwyższonym poziomem
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny(a) [Lp(a)] u pacjentów z jej podwyższonym poziomem
• Zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) jako markera stanu zapalnego

Wpływ na kwas moczowy

Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia jego stężenia mniej więcej o 25%, co stanowi dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią¹⁶.

Wpływ na agregację płytek krwi

Fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, które zostało zaobserwowane zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak i w badaniach klinicznych. Wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez różne czynniki¹⁷:

• Adenozynodifosforan (ADP)
• Kwas arachidonowy
• Adrenalinę