Właściwości farmakokinetyczne metforminy chlorowodorku

Metformina chlorowodorek, substancja czynna produktu Glucophage 500 mg, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania metforminy w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym

Po doustnym podaniu tabletki metforminy chlorowodorku, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach (tmax). Biodostępność metforminy po podaniu doustnym tabletki 500 mg lub 850 mg u zdrowych ochotników wynosi około 50-60%. Znacząca część dawki doustnej (około 20-30%) nie ulega wchłonięciu i jest wydalana z kałem.²

Proces absorpcji metforminy charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką – wchłanianie leku może ulec wysyceniu i nie jest całkowite. Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenie metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym (steady-state) występuje po 24 do 48 godzinach od rozpoczęcia terapii i zwykle nie przekracza 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy stosowaniu dawek maksymalnych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie metforminy

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne metforminy. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku powoduje zmniejszenie i nieznaczne opóźnienie absorpcji metforminy. Po doustnym podaniu tabletki zawierającej 850 mg substancji czynnej, w obecności pokarmu, obserwowano:⁴

• Zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu o 40%
• Zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą stężenia (AUC) o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o około 35 minut

Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tych zmian w parametrach farmakokinetycznych nie zostało w pełni poznane.⁵

Dystrybucja metforminy w organizmie

Metformina charakteryzuje się nieznacznym wiązaniem z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wykazuje znaczne różnice międzyosobnicze i wynosi od 63 do 276 l.⁶

Metabolizm metforminy

Jedną z istotnych cech farmakokinetycznych metforminy jest brak metabolizmu w organizmie człowieka. Substancja ta jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co znacząco odróżnia ten lek od wielu innych doustnych leków przeciwcukrzycowych.⁷

Eliminacja metforminy z organizmu

Metformina jest wydalana głównie przez nerki. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że lek jest eliminowany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.⁸

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania leku oraz zwiększenia jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do kumulacji leku i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym kwasicy mleczanowej.⁹

Farmakokinetyka metforminy w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i niewystarczające do wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W związku z tym, dostosowanie dawki u takich pacjentów powinno być rozważane indywidualnie, na podstawie skuteczności klinicznej i/lub tolerancji leku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka metforminy w populacji pediatrycznej została zbadana w ograniczonym zakresie. Dostępne dane wskazują na pewne różnice w porównaniu z populacją dorosłych:¹¹

• Badania z dawką pojedynczą: Po podaniu pojedynczej dawki metforminy chlorowodorku 500 mg u dzieci obserwowano podobny profil farmakokinetyczny jak u zdrowych osób dorosłych.
• Badania z dawką wielokrotną: Dostępne są dane tylko z jednego badania, w którym po stosowaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci, maksymalne stężenie produktu leczniczego w osoczu (Cmax) i ekspozycja układowa (AUC0-t) były mniejsze odpowiednio o 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi osobami chorymi na cukrzycę, u których stosowano wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni.

Warto podkreślić, że ponieważ dawkowanie metforminy u dzieci i młodzieży ustala się indywidualnie na podstawie stężenia glukozy we krwi, obserwowane różnice farmakokinetyczne mają ograniczone znaczenie kliniczne.¹²