Właściwości farmakodynamiczne leku Glandex

Glandex (eksemestan) należy do grupy farmakoterapeutycznej steroidowych inhibitorów aromatazy, stosowanych jako leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L02BG06). Lek jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 25 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Eksemestan działa jako nieodwracalny steroidowy inhibitor aromatazy, którego struktura jest zbliżona do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych poprzez konwersję androgenów przy udziale enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów poprzez hamowanie aromatazy stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.²

Już od dawki 5 mg eksemestan istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, osiągając maksymalną supresję (>90%) przy dawce 10-25 mg. U kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę, całkowita aromatyzacja ulega zmniejszeniu aż o 98%.^{90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.”>3}

Właściwości hormonalne

Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej ani progestagenowej. Po podaniu wysokich dawek obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. Podczas badań klinicznych, gdy lek podawano wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu na inne enzymy uczestniczące w procesie steroidogenezy.⁴

Ze względu na wybiórczość działania eksemestanu nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów. Nawet po podaniu małych dawek produktu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Jest to spodziewany efekt farmakologiczny występujący po podaniu substancji z tej grupy, wynikający prawdopodobnie ze sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, wskutek którego zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin również u kobiet po menopauzie.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie uzupełniające wczesnych stadiów raka piersi

Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby (Intergroup Exemestane Study – IES) wykonano na grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych. U pacjentek nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat. W badaniu porównywano podawanie eksemestanu (w dawce 25 mg na dobę) lub tamoksyfenu (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat.⁶

Wyniki badania IES po 52 miesiącach obserwacji

Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne podawane eksemestanu po 2-3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.⁷

Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie.⁸

Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57 p=0,04158). W momencie przeprowadzania analizy ogólne przeżycie w obu grupach nie różniło się istotnie statystycznie: w grupie stosującej eksemestan stwierdzono 222 zgony, a w grupie leczonej tamoksyfenem – 262 (współczynnik ryzyka: 0,85; logarytmiczny test rang p=0,07362), co wskazuje na 15% obniżenie ryzyka zgonu w przypadku leczenia eksemestanem.⁹

Po uwzględnieniu nieokreślanych z góry czynników prognostycznych (np. stanu receptorów estrogenowych, węzłów chłonnych, prowadzenia hormonalnej terapii zastępczej lub podawania bifosfonianów), w grupie otrzymującej eksemestan zauważono statystycznie istotne obniżenie o 23% ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka: 0,77 p=0,0069; w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen).¹⁰

Podstawowe dane skuteczności po 52 miesiącach

* Logarytmiczny test rang; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych
a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny.
b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi.
c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi.
d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.¹¹

Podczas dodatkowej oceny podgrupy pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych lub z guzem o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, nieuregulowany współczynnik przeżycia do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny określono na 0,83 (logarytmiczny test rang p=0,04250), co oznacza istotne klinicznie i statystycznie obniżenie ryzyka zgonu o 17%.¹²

Wpływ na stan kości

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych była większa w grupie otrzymującej eksemestan niż w grupie otrzymującej tamoksifen (odpowiednio 4,5% i 3,3%; p=0,038).¹³

Wpływ na błonę śluzową macicy

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wyniosła 33% w porównaniu do pacjentek leczonych tamoksyfenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (<5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania z zastosowaniem produktu Glandex.<sup data-drug="Glandex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia, mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wyniosła 33% w porównaniu do pacjentek leczonych tamoksyfenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (14

Wyniki badania IES po 87 miesiącach obserwacji

Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.¹⁵

Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu do leczenia tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,002). Korzystny wpływ eksemestanu na okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu od grupy otrzymującej tamoksifen, był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię lub leczenie hormonalne, czy nie.¹⁶

W kilku podgrupach o małej liczebności pacjentów nie została utrzymana statystycznie znacząca różnica. Wskazuje to na korzystny trend w efektach stosowania eksemestanu u pacjentów z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub wcześniejszą chemioterapią z użyciem tzw. CMF (cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu). U pacjentów z nieznanym stanem węzłów chłonnych, oraz o których nie wiadomo, czy byli uprzednio poddani innej chemioterapii lub terapii hormonalnej, zaobserwowano statystycznie nieistotny korzystny trend w grupie otrzymującej tamoksyfen.¹⁷

Ponadto podawanie eksemestanu wydłużało również istotnie okres przeżycia bez raka piersi (współczynnik ryzyka 0,82, p = 0,00263) oraz przeżycia bez nawrotów odległych (współczynnik ryzyka 0,85, p = 0,02425). Podawanie eksemestanu zmniejszało także ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi, jednak redukcja ryzyka nie była istotna statystycznie w tym okresie obserwacji (współczynnik ryzyka 0,74, p = 0,12983).¹⁸

Wpływ na przeżycie całkowite

W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy okresu przeżycia całkowitego w podgrupie pacjentek otrzymujących eksemestan (373 odnotowane zgony), w porównaniu do podgrupy leczonej tamoksyfenem (420 zgonów), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,89 (test log-rank: p = 0,08972), co stanowi 11% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść grupy poddanej terapii eksemestanem.¹⁹

W całej badanej populacji zaobserwowano statystycznie znamienną 18% redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia 0,82; test zgodności Wald chi-kwadrat: p = 0,0082) u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu do podgrupy otrzymującej tamoksyfen – po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów).²⁰

Wyniki dodatkowej analizy dotyczącej podgrupy pacjentek u których wykazano obecność receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, wskazują, że nieskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wyniósł 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 14%.²¹

Wpływ na stan kości po dłuższej obserwacji

Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w którym oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wskazują, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2-3 lata po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, wystąpiło zmniejszenie gęstości mineralnej kości (średnia zmiana wartości współczynnika mineralnej gęstości kości (BMD – Bone Mineral Density) w % od wartości początkowej, a po 36 miesiącach stwierdzono następujące wartości BMD: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] w przypadku tamoksyfenu.²²

Jednakże, pod koniec 24-miesięcznego okresu obserwacji tj. już po zakończeniu leczenia, zauważono minimalne różnice dotyczące zmiany gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości początkowej dla obu porównywanych grup. W grupie pacjentek leczonych tamoksyfenem końcowe zmniejszenie wartości współczynnika BMD było nieznacznie większe we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD w %], w porównaniu do wartości początkowej po 24 miesiącach wyniosła: -2,17 [kręgosłup], -3,06 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] w przypadku tamoksyfenu).²³

Liczba zgłoszonych złamań w trakcie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa w grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] w porównaniu do 122 [5,2%]; p = 0,004), ale nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne.²⁴

Leczenie zaawansowanego raka piersi

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego, recenzowanego badania klinicznego wskazują, że eksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.²⁵