Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie przy użyciu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy jednak zaznaczyć, że przy stosowaniu większych dawek tadalafilu niż 10 mg, które były wykorzystywane w niektórych badaniach, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie (Cmax) o 15%. Przy większej dawce ketokonazolu (400 mg na dobę) ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrastała aż czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który działa jako inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając na wartość Cmax³.

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych⁴.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje więc możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami poprzez mechanizm hamowania nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna, powoduje znaczące zmniejszenie AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany⁶.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne potwierdziły, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Gerocilan jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Badania, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, ale nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego w sytuacjach zagrażających życiu, gdy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia jakiejkolwiek dawki produktu Gerocilan (2,5 mg – 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza i monitorować czynność układu krążenia⁹.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹⁰.

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Mimo to, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹¹.

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki)

Tadalafil (w dawce 10 mg, a w badaniach z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną w dawce 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹².

W badaniu klinicznym oceniającym skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych zaobserwowano, że u pacjentów przyjmujących jednocześnie kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie wartości ciśnienia było większe, choć u większości nie towarzyszyły temu objawy hipotensji¹³.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie powinno mieć znaczenia klinicznego. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lub bez leków przeciwnadciśnieniowych. Niemniej jednak, pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych¹⁴.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilem, jest przeciwwskazane¹⁵.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Niemniej jednak, ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Gerocilan z inhibitorami 5-alfa-reduktazy¹⁶.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy je uwzględnić podczas jednoczesnego stosowania tych leków¹⁷.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, choć kliniczne następstwa tego działania nie zostały określone¹⁸.

Interakcje leku z alkoholem

Badania nad jednoczesnym stosowaniem tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) i alkoholu wykazały, że tadalafil nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi wynosiło 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem¹⁹.

Warto zaznaczyć, że spożycie alkoholu w badaniach było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny)²⁰.

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał obniżenia średniego ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc., co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne. Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu²¹.

Co istotne, tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmieniać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²³.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny, które są substratami CYP2C9. Ponadto, tadalafil nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²⁴.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²⁵.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁶.

Tabela interakcji leku Gerocilan z innymi produktami leczniczymi