Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Gerocilan (tabletki powlekane 2,5 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Mechanizm działania i profil farmakodynamiczny tego związku stanowią podstawę jego zastosowania klinicznego w terapii zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania tadalafilu opiera się na blokowaniu enzymu PDE5, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia podczas stymulacji seksualnej, gdy dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. Zwiększone stężenie cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co umożliwia osiągnięcie erekcji. Należy podkreślić, że działanie tadalafilu jest warunkowane wystąpieniem stymulacji seksualnej – w przypadku jej braku lek nie wywołuje erekcji.²

Selektywność względem fosfodiesteraz

Badania in vitro potwierdziły, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. Selektywność ta ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż pozwala na uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego przy minimalizacji działań niepożądanych wynikających z hamowania innych izoenzymów. Porównanie siły działania tadalafilu na poszczególne fosfodiesterazy przedstawia się następująco:³

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma szczególne znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego leku^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym w występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil nie powoduje klinicznie istotnych zmian w zakresie parametrów układu sercowo-naczyniowego. W porównaniu z placebo, lek nie wywoływał znaczących zmian ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,6/0,8 mm Hg), jak i w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Tadalafil nie wpływał również w sposób istotny na częstość akcji serca.⁸

Wpływ na wzrok

Specjalistyczne badania okulistyczne z wykorzystaniem 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) po zastosowaniu tadalafilu. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z powinowactwem do PDE5. Doświadczenia kliniczne wskazują, że doniesienia o zmianach widzenia barw podczas terapii tadalafilem są bardzo rzadkie (występują u <0,1% pacjentów).<sup data-drug="Gerocilan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na parametry nasienia u mężczyzn. Analizowano efekty stosowania leku w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne). W dwóch z tych badań odnotowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników podczas przyjmowania tadalafilu, jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Istotny jest fakt, że nie zaobserwowano wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu określenia czasu działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcji erekcyjnej i zdolności do odbywania udanych stosunków seksualnych w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.¹¹

Skuteczność dawki dobowej

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych, w których wzięło udział 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i o różnej etiologii. Wyniki badań wykazały, że:¹²

• W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg, 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo¹³
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% i 46% dla tadalafilu odpowiednio w dawce 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo¹⁴

Należy zaznaczyć, że większość pacjentów uczestniczących w wyżej wymienionych badaniach wykazywała prawidłową odpowiedź podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami PDE5 stosowanymi doraźnie.¹⁵

Skuteczność tadalafilu została również potwierdzona w populacji pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5. W badaniu obejmującym 217 takich pacjentów, losowo przydzielonych do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil i 52% w grupie placebo.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo) z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego, tadalafil wykazał istotną klinicznie skuteczność w poprawie funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w grupie placebo.¹⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu. Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzony w trzech grupach równoległych. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy. Badanie trwało 48 tygodni, a pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:¹⁸

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie
• placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), jako miernik zdolności motorycznej. Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁹

Również żadna z przeprowadzonych analiz wtórnych nie wykazała skuteczności tadalafilu w badanej populacji dzieci i młodzieży z DMD. Natomiast całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, ponieważ produkt leczniczy Gerocilan nie jest wskazany do stosowania w tej populacji.²¹