Właściwości farmakodynamiczne
Gebetil (0,64 mg + 1 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne leku Gebetil

Gebetil jest złożonym produktem leczniczym, zawierającym w jednym gramie kremu 0,64 mg betametazonu dipropionianu (co odpowiada 0,5 mg betametazonu) oraz 1 mg gentamycyny (w postaci 1,67 mg gentamycyny siarczanu). Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania miejscowego o silnym działaniu w skojarzeniu z antybiotykami (kod ATC: D07 CC01).¹

Charakterystyka składników aktywnych

Betametazonu dipropionian jest syntetycznym glikokortykosteroidem stosowanym miejscowo. Jako pochodna prednizolonu, charakteryzuje się wysoką aktywnością glikokortykoidową przy jednoczesnej niskiej aktywności mineralokortykoidowej. Glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym, takie jak betametazonu dipropionian, znajdują zastosowanie w leczeniu chorób skóry podatnych na działanie glikokortykosteroidów głównie ze względu na ich wielokierunkowe działanie: przeciwzapalne, przeciwświądowe oraz zwężające naczynia krwionośne.²

W badaniach farmakodynamicznych oceniających zwężenie naczyń metodą McKenziego, betametazonu dipropionian wykazywał znacząco większy stopień zblednięcia (p<0,05) w porównaniu do innych fluorowanych glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo, takich jak fluocynolonu acetonid, fluokortolonu kapronian, flumetazonu piwalinian i betametazonu walerianian.<sup data-drug="Gebetil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie dotyczące zwężenia naczyń metodą McKenziego jest jednym z testów, które można zastosować do farmakodynamicznego porównania skuteczności betametazonu dipropionianu i innych znanych fluorowanych glikokortykosteroidów o działaniu miejscowym. W jednym z testów betametazonu dipropionian wykazywał znacznie większy stopień zblednięcia (p3

Gentamycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym, stanowiącym mieszaninę strukturalnie bardzo podobnych homologów: gentamycyny C1, C1a i C2.⁴

Mechanizm działania

Mechanizm działania betametazonu opiera się na indukcji białka przeciwzapalnego – lipokortyny, która hamuje enzym fosfolipazę A2. W wyniku tego procesu lipokortyna zapobiega syntezie prostaglandyn i produktów lipooksygenazy. Dodatkowo, kortykosteroidy wiążą się z cytoplazmatycznymi receptorami glikokortykosteroidowymi (GR), które następnie przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie zachodzi aktywacja genów odpowiedzialnych za efekt przeciwzapalny (m.in. genów kodujących lipokortynę, obojętną endopeptydazę lub inhibitory aktywatora plazminogenu).⁵

Mechanizm działania gentamycyny polega na zakłóceniu biosyntezy białek bakteryjnych poprzez interakcję z rybosomalnym RNA, prowadzącą do wadliwej inkorporacji aminokwasów podczas procesu translacji. Działanie to ma charakter bakteriobójczy.⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność działania gentamycyny zależy w dużej mierze od stosunku między maksymalnym osiągniętym stężeniem (Cmax) w miejscu infekcji a minimalnym stężeniem hamującym (MIC) dla danego patogenu.⁷

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na gentamycynę może wynikać z różnych mechanizmów:⁸

• Inaktywacja enzymatyczna – najczęstszy mechanizm oporności, polegający na enzymatycznej modyfikacji cząsteczek aminoglikozydów. Za ten proces odpowiadają głównie enzymy: acetylotransferazy, fosfotransferazy lub nukleotydylotransferazy, kodowane przeważnie przez plazmid.⁹
• Zmniejszona penetracja i aktywny wypływ – mechanizmy występujące głównie u bakterii Pseudomonas aeruginosa.¹⁰
• Zmiana w strukturze docelowej – oporność wynika z modyfikacji w rybosomach, powstających w wyniku mutacji lub działania metylotransferaz.¹¹

W przypadku gentamycyny często występuje zjawisko oporności krzyżowej na inne antybiotyki aminoglikozydowe. Zaobserwowano zarówno przypadki częściowej jednostronnej oporności, jak i pełnej równoległej oporności między różnymi drobnoustrojami a różnymi antybiotykami aminoglikozydowymi.¹²

Wartości graniczne wrażliwości

Gentamycyna została zbadana przy użyciu standardowych serii rozcieńczeń, co pozwoliło ustalić minimalne stężenia hamujące dla wrażliwych i opornych mikroorganizmów. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne:¹³

* Limity oparte głównie na farmakokinetyce w surowicy. ^{2 mg/L) Enterobacteriaceae (zakażenia układu moczowego) ≤ 2 mg/L > 2 mg/L Acinetobacter spp. (zakażenia systemowe) (≤ 4 mg/L) (> 4 mg/L) Acinetobacter spp. (zakażenia układu moczowego) ≤ 4 mg/L > 4 mg/L Staphylococcus aureus (zakażenia systemowe) (≤ 1 mg/L) (> 1 mg/L) Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem* ≤ 0,5 mg/L > 0,5 mg/L 1) Limity są oparte na epidemiologicznych wartościach odcięcia (ECOFF), które oddzielają izolaty typu dzikiego od tych o obniżonej wrażliwości. * Limity oparte głównie na farmakokinetyce w surowicy.”>14}

Należy podkreślić, że powyższe wartości graniczne EUCAST oparte są głównie na rzeczywistych wartościach farmakokinetycznych w surowicy i nie mają bezpośredniego przełożenia na produkty zawierające gentamycynę do stosowania miejscowego. Miejscowa aplikacja kremu/maści prowadzi do osiągnięcia lokalnych stężeń antybiotyku 250-500 razy wyższych od podanych wartości granicznych. Ze względu na te wysokie stężenia w miejscu działania, rozwój oporności podczas miejscowego stosowania produktu Gebetil jest mało prawdopodobny.¹⁵

Wieloośrodkowe badanie in vitro oceniające oporność drobnoustrojów skórnych na gentamycynę wykazało, że wszystkie badane izolaty Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes były wrażliwe na stężenie 128 mg/L lub wyższe. Biorąc pod uwagę, że przy zastosowaniu kremu lub maści osiągane są stężenia dochodzące do 1000 mg/L, nie zidentyfikowano szczepów S. aureus i S. pyogenes opornych na gentamycynę.¹⁶

Rozpowszechnienie nabytej oporności

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków drobnoustrojów może różnić się lokalnie i zmieniać w czasie. Z tego powodu, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń, istotne jest posiadanie aktualnych, lokalnych informacji na temat oporności. W przypadkach wątpliwej skuteczności gentamycyny w oparciu o lokalne dane dotyczące oporności, zaleca się konsultację ze specjalistą. Szczególnie w sytuacjach poważnych zakażeń lub niepowodzenia leczenia, wskazana jest diagnostyka mikrobiologiczna z identyfikacją patogenu i określeniem jego wrażliwości na gentamycynę.¹⁷

Poniżej przedstawiono dane dotyczące występowania nabytej oporności w Niemczech, oparte na danych z pozajelitowego stosowania gentamycyny w ciągu ostatnich 5 lat, pochodzące z krajowego projektu i badań monitorujących oporność (stan na kwiecień 2020 r.). Należy zaznaczyć, że brak jest osobnych danych dotyczących podawania miejscowego.¹⁸

Profile wrażliwości bakterii na gentamycynę

Gatunki powszechnie wrażliwe:¹⁹

• Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus
  • Staphylococcus saprophyticus°
• Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:
  • Acinetobacter baumannii
  • Acinetobacter pittii
  • Citrobacter freundii
  • Citrobacter koseri
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella aerogenes
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Morganella morganii
  • Proteus mirabilis
  • Proteus vulgaris°
  • Salmonella enterica (enteritis salmonellae)
  • Serratia liquefaciens°
  • Serratia marcescens

Gatunki, w przypadku których nabyta oporność może stanowić problem podczas stosowania:²⁰

• Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus epidermidis+
  • Staphylococcus haemolyticus+
  • Staphylococcus hominis

Gatunki naturalnie oporne:²¹

• Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:
  • Enterococcus spp. §
  • Streptococcus spp. §
• Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:
  • Burkholderia cepacia
  • Legionella pneumophila
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Stenotrophomonas maltophilia
• Beztlenowe drobnoustroje:
  • Bacteroides spp.
  • Clostridioides difficile
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia spp.
  • Chlamydophila spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Ureaplasma urealyticum

° W momencie publikacji tabel nie były dostępne żadne aktualne dane. W pierwotnej literaturze, standardowych pracach i zaleceniach terapeutycznych zakłada się podatność.

+ Wskaźnik oporności przekracza 50% w co najmniej jednym regionie.

§ Wykazano skuteczność kliniczną w leczeniu enterokokowego i paciorkowcowego zapalenia wsierdzia w skojarzeniu z penicyliną, gdy nie występuje oporność wysokiego stopnia (enterokoki).²²