Wprowadzenie do farmakokinetyki tiotropiowego bromku

Tiotropiowy bromek stanowiący składnik aktywny produktu leczniczego Gartior to czwartorzędowy związek amoniowy, który nie wykazuje izomerii optycznej i charakteryzuje się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. W produkcie Gartior substancja ta występuje w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych, gdzie każda kapsułka zawiera 22,5 mikrograma tiotropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Vertical-Haler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium.¹

Należy zaznaczyć, że po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki leku osadza się w przewodzie pokarmowym, natomiast mniejsza część trafia do narządu docelowego, jakim są płuca. Prezentowane poniżej dane farmakokinetyczne często pochodzą z badań, w których stosowano dawki większe niż zalecane terapeutycznie.²

Wchłanianie tiotropiowego bromku

Po inhalacji proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność tiotropiowego bromku wynosi 19,5%, co wskazuje na wysoką biodostępność frakcji docierającej do płuc. Dla porównania, biodostępność całkowita po podaniu doustnym roztworów tiotropiowego bromku jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%.³

Maksymalne stężenie tiotropiowego bromku w osoczu pojawia się stosunkowo szybko – po upływie 5-7 minut od inhalacji. U pacjentów z POChP w stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu osiągają wartość 12,9 pg/ml, po czym następuje szybki spadek, co jest charakterystyczne dla modelu dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml.⁴

Warto podkreślić, że ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium z użyciem inhalatora suchego proszku jest porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej przy zastosowaniu inhalatora z miękką mgiełką.⁵

Dystrybucja w organizmie

Tiotropiowy bromek wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza na poziomie 72% oraz cechuje się objętością dystrybucji wynoszącą 32 l/kg. Mimo że dokładne stężenie leku w płucach nie zostało określone, sposób podawania sugeruje, że jest ono istotnie wyższe niż stężenie obserwowane w osoczu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że tiotropiowy bromek w nieznacznym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.⁶

Metabolizm tiotropiowego bromku

Biotransformacja tiotropiowego bromku zachodzi w niewielkim stopniu. U młodych, zdrowych ochotników około 74% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropiowego bromku podlega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) oraz kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁷

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450, a następnie ulega sprzęganiu z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (8

Wpływ inhibitorów enzymatycznych

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby sugerują możliwość zablokowania szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 i 3A4, takie jak chinidyna, ketokonazol oraz gestoden. Enzymy CYP 2D6 i 3A4 uczestniczą w szlaku metabolicznym odpowiedzialnym za przemianę mniejszej części podanej dawki leku.⁹

Istotne jest, że tiotropiowy bromek, nawet w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne, nie hamuje aktywności enzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach ludzkiej wątroby.¹⁰

Eliminacja leku

Efektywny okres półtrwania tiotropiowego bromku u pacjentów z POChP zawiera się w przedziale od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosi 880 ml/min.¹¹

Po podaniu dożylnym tiotropiowy bromek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Natomiast po podaniu w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP, gdy osiągnięty zostaje stan stacjonarny, tylko 7% (1,3 μg) niezmienionego leku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część, która nie została wchłonięta w jelitach, jest wydalana z kałem.¹²

Klirens nerkowy tiotropiowego bromku przekracza wartość klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydalanie substancji z moczem. W przypadku długoterminowego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny uzyskuje się do 7-go dnia terapii, bez dalszej kumulacji leku.¹³

Liniowość farmakokinetyczna

Tiotropiowy bromek wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od formulacji leku.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z oczekiwaniami, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta jest związany ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropiowego bromku. Dla pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat klirens nerkowy wynosi 365 ml/min, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zmniejsza się do 271 ml/min. Interesujące jest to, że obserwowane zmniejszenie klirensu nerkowego nie powoduje odpowiedniego zwiększenia wartości AUC_0-6ss ani C_max,ss.<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropiowego bromku (365 ml/min u pacjentów w wieku 65 lat z POChP). Nie powodowało to odpowiedniego zwiększenia wartości AUC0-6ss. lub Cmax,ss.”>15

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu tiotropiowego bromku w postaci inhalacji raz na dobę aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) obserwuje się nieznacznie wyższe wartości AUC_0-6,ss (1,8-30% wyższe), natomiast wartości C_max,ss pozostają podobne do tych, które występują u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min). ^{80 ml/min).”>16}

U pacjentów z POChP, u których występują umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropiowego bromku skutkuje dwukrotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji na lek (82% wyższe AUC_0-4godz. i 52% wyższe C_max) w porównaniu do pacjentów z POChP bez zaburzeń czynności nerek. Wyniki te zostały potwierdzone przez pomiary stężeń w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji.<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 17

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna istotnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne tiotropiowego bromku. Związane jest to z faktem, że lek ten jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne produkty.¹⁸

Pacjenci z POChP pochodzenia japońskiego

W porównawczych badaniach zaobserwowano, że średnie stężenia tiotropiowego bromku w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji oraz wartości w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe u pacjentów pochodzenia japońskiego w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Mimo tych różnic farmakokinetycznych nie odnotowano wyższej śmiertelności ani zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów pochodzenia japońskiego w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są obecnie niewystarczające.¹⁹

Dzieci i młodzież

Szczegółowe informacje dotyczące farmakokinetyki tiotropiowego bromku w populacji pediatrycznej można znaleźć w punkcie 4.2 charakterystyki produktu leczniczego.²⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne tiotropiowego bromku nie wykazują bezpośredniego wpływu na właściwości farmakodynamiczne produktu.²¹