Właściwości farmakodynamiczne
Gartior 18 μg/dawkę odmierzoną

Mechanizm działania tiotropiowego bromku

Tiotropiowy bromek jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych (przeciwcholinergicznym), należącym do grupy farmakoterapeutycznej innych leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawanych drogą wziewną (kod ATC: R03B B04). Jego działanie polega na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co prowadzi do zahamowania cholinergicznego (zwężającego oskrzela) działania acetylocholiny wydzielanej z zakończeń nerwów przywspółczulnych.¹

Tiotropiowy bromek wykazuje podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Efekt ten jest zależny od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie substancji jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.²

Jako lek o strukturze N-czwartorzędowej, tiotropiowy bromek stosowany wziewnie wykazuje wybiórcze, miejscowe działanie na oskrzela. Stężenia terapeutyczne mieszczą się w dopuszczalnym zakresie, dzięki czemu nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego.³

Działanie farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli wywołane przez tiotropiowy bromek jest przede wszystkim wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropiowego bromku od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, co wykazano w badaniach funkcjonalnych in vitro jako kinetycznie zależną selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora przekładają się na znaczące i długotrwałe działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z POChP.⁴

Elektrofizjologia serca

W specjalistycznym badaniu oceniającym wpływ na odstęp QT, przeprowadzonym z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropiowy bromek podawany w dawce terapeutycznej 18 mikrogramów oraz w dawce trzykrotnie większej (54 mcg) przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych fazy klinicznej obejmował cztery badania roczne i dwa półroczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło 2663 pacjentów (w tym 1308 otrzymujących tiotropiowy bromek). Program roczny składał się z dwóch badań kontrolowanych placebo i dwóch z kontrolą aktywną (ipratropium), natomiast badania 6-miesięczne przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolem. W badaniach tych oceniano parametry czynności płuc oraz istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia.⁶

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie tiotropiowego bromku w schemacie raz na dobę powodowało znaczącą poprawę czynności płuc (nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa FEV1 i nasilona pojemność życiowa FVC) już w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Efekt ten utrzymywał się przez całą dobę. Farmakodynamiczny stan stacjonarny był osiągany w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Zastosowanie tiotropiowego bromku prowadziło do znaczącej poprawy porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), co potwierdzały codzienne zapisy pacjentów. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tolerancji.⁷

Randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 105 pacjentów z POChP wykazało, że działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.⁸

Duszność i tolerancja wysiłku

Tiotropiowy bromek powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, co oceniano przy użyciu przejściowego wskaźnika duszności (TDI – Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.⁹

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, w których uczestniczyło 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, badano wpływ zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. Wykazano, że przyjmowanie tiotropiowego bromku przez 6 tygodni znacząco poprawiło ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto poprawę o 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.¹⁰

Jakość życia związana ze stanem zdrowia

W 9-miesięcznym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, tiotropiowy bromek znacząco poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (powyżej 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupie tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo, p = 0,029). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p = 0,001; przedział ufności: 1,69 – 6,68).¹¹

Szczegółowa analiza wykazała poprawę w poszczególnych poddomenach kwestionariusza: w poddomenie „objawy” wyniosła ona 8,19 jednostki, w poddomenie „aktywność” – 3,91 jednostki, a w poddomenie „wpływ na życie codzienne” – 3,61 jednostki. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była statystycznie znamienna.¹²

Zaostrzenia POChP

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP, wykazano, że tiotropiowy bromek statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie POChP (27,8% w grupie tiotropium vs 32,2% w grupie placebo) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń o 19% (0,85 vs 1,05 zdarzenia na pacjenta na rok ekspozycji). Dodatkowo, zaobserwowano różnicę w odsetku hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP: 7% pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek i 9,5% pacjentów z grupy placebo wymagało hospitalizacji (p = 0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,18 vs 0,25 zdarzenia na pacjenta na rok ekspozycji).¹³

W rocznym randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu porównano wpływ leczenia tiotropiowym bromkiem w dawce 18 mikrogramów raz na dobę do leczenia salmeterolem w dawce 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP, którzy doświadczyli zaostrzeń w poprzednim roku.¹⁴

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.
§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi nasileniami objawów jest za mały.
* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.¹⁵

W porównaniu do salmeterolu, tiotropiowy bromek spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium wydłużyło również czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, tiotropiowy bromek spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodowało również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P16

Długoterminowe badania kliniczne

Badanie czteroletnie

W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo, w którym uczestniczyło 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropiowy bromek), poprawa FEV1 wynikająca ze stosowania tiotropiowego bromku utrzymywała się przez cały czteroletni okres obserwacji. Wśród pacjentów leczonych tiotropiowym bromkiem odnotowano wyższy odsetek tych, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4% w grupie placebo, p < 0,001).<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropiowy bromek) poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropiowego bromku, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropiowym bromkiem, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p 17

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropiowego bromku oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16% – częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropiowego bromku (współczynnik ryzyka HR tiotropiowego bromku versus placebo wyniósł 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97).¹⁸

Leczenie tiotropiowym bromkiem zmniejszyło również ryzyko niewydolności oddechowej (na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w grupie placebo w porównaniu do 1,68 przypadku na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium, ryzyko względne tiotropiowego bromku versus placebo wyniosło 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).¹⁹

Badanie porównawcze z aktywną kontrolą

Przeprowadzono również długoterminowe badanie kliniczne z aktywną kontrolą, metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem (5694 pacjentów) oraz tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką (5711 pacjentów). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz, w badaniu cząstkowym obejmującym 906 pacjentów, najniższa wartość FEV1.²⁰

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem, jak i dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką [współczynnik ryzyka 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08]. Mediana liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla obu metod podania.²¹

Działanie rozkurczające oskrzela tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem utrzymywało się przez 120 tygodni i było podobne do działania tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy obiema metodami podania wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).²²

W badaniu porównawczym prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu metod podania tiotropiowego bromku (współczynnik ryzyka dla inhalacji suchym proszkiem w porównaniu do inhalacji miękką mgiełką wyniósł 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).²³

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Gartior zawierającego tiotropiowy bromek we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁴