Właściwości farmakodynamiczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest lekiem immunosupresyjnym sklasyfikowanym według kodu ATC jako L04AX07, należącym do grupy „inne leki immunosupresyjne”. Jego działanie terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym jest wynikiem złożonych mechanizmów, które wpływają na procesy zapalne i odpowiedź immunologiczną organizmu.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. Badania przedkliniczne wykazują, że farmakodynamiczny efekt leku wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 (ang. erythroid-derived 2-like 2). Fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów odpowiedzialnych za ochronę antyoksydacyjną, które są zależne od czynnika Nrf2, takich jak dehydrogenaza NAD(P)H czy chinon 1 (NQO1).²

Działanie na układ odpornościowy

Fumaran dimetylu wykazuje właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W modelach przedklinicznych wykazano, że fumaran dimetylu oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – skutecznie hamują aktywację komórek układu odpornościowego oraz blokują uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.³

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z łuszczycą dowodzą, że fumaran dimetylu modyfikuje fenotypy limfocytów poprzez:

• Zmniejszanie produkcji cytokin o profilu prozapalnym (TH1, TH17)
• Pobudzanie produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2)

⁴

Lek wykazuje działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano charakterystyczny wpływ na liczbę limfocytów. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości początkowych, osiągając następnie plateau. U pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN – 910 komórek/mm³), prowadzono monitorowanie w kierunku powrotu liczby limfocytów do prawidłowych wartości.⁵

Prowadzone badania obejmowały analizę Kaplana-Meiera, która pozwalała określić odsetek pacjentów osiągających powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. W badaniach tych zdefiniowano wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia, tuż przed odstawieniem fumaranu dimetylu.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu zostały potwierdzone w dwóch dwuletnich, randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo: DEFINE (1234 pacjentów) oraz CONFIRM (1417 pacjentów). Wszystkie badania przeprowadzono u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Istotne jest podkreślenie, że z badań wykluczono pacjentów z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.⁷

Charakterystyka populacji badanej

Do badań kwalifikowano pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykonane w ciągu 6 tygodni przed randomizacją wykazało co najmniej jedną zmianę wzmacniającą się po podaniu gadolinu (Gd+).⁸

Badanie CONFIRM zaprojektowano jako badanie z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem leku porównawczego – octanu glatirameru. Oznacza to, że zarówno badacz, jak i lekarz oceniający odpowiedź na badany lek nie wiedzieli, który lek pacjent przyjmuje.⁹

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniach klinicznych

W badaniu DEFINE średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco:

• Wiek: 39 lat
• Czas trwania choroby: 7,0 lat
• Punktacja w skali EDSS: 2,0
• U 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• U 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4)

¹⁰

W badaniu CONFIRM średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów przedstawiały się następująco:

• Wiek: 37 lat
• Czas trwania choroby: 6,0 lat
• Punktacja w skali EDSS: 2,5
• U 17% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• U 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4)

¹¹

Wyniki badań klinicznych

W porównaniu do placebo, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję w zakresie:

• Pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE – odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• Pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM – rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach

¹²

Powyższe wyniki wskazują na wysoką skuteczność fumaranu dimetylu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, co przejawia się zmniejszeniem aktywności choroby mierzonej częstością rzutów oraz opóźnieniem progresji niepełnosprawności u pacjentów.