Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy, przekształcając się w aktywny metabolit pierwotny – fumaran monometylu. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Fumaran Dimetylu Adamed nie stwierdza się mierzalnych stężeń fumaranu dimetylu w osoczu, dlatego wszystkie analizy farmakokinetyczne dotyczą osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne uzyskano zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godzin. Kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają minitabletki powleczone dojelitową otoczką ochronną, dlatego wchłanianie rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zwykle następuje po niecałej godzinie. Przy dawkowaniu 240 mg dwa razy na dobę z pokarmem, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) osiągała wartość 8,02 h.mg/L. Zarówno Cmax, jak i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 mg do 360 mg.²

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym porównywano schematy dawkowania dwa razy na dobę (BID) i trzy razy na dobę (TID). Przy schemacie TID, gdzie dwie dawki po 240 mg podawano co 4 godziny, obserwowano minimalną akumulację ekspozycji, prowadzącą do zwiększenia mediany Cmax o zaledwie 12% w porównaniu do schematu BID (1,72 mg/L w schemacie BID wobec 1,93 mg/L w schemacie TID), bez wpływu na profil bezpieczeństwa.³

Choć pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Fumaran Dimetylu Adamed z pokarmem. Takie postępowanie poprawia tolerancję leku w zakresie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry czy dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w zakresie od 60 L do 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi wynosi zazwyczaj od 27% do 40%.⁵

Metabolizm

Fumaran dimetylu w organizmie ludzkim podlega intensywnemu metabolizmowi, przy czym mniej niż 0,1% dawki jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Proces metabolizmu rozpoczyna się od działania esteraz obecnych w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, co prowadzi do powstania fumaranu monometylu, który następnie przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm zachodzi za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁶

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ zidentyfikowano glukozę jako główny metabolit w ludzkim osoczu. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, będącego kolejnym produktem w tym szlaku, zachodzi poprzez cykl kwasów trikarboksylowych, a główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem stanowią wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki. Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach u większości osób nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu w organizmie. Przy wielokrotnym dawkowaniu fumaranu dimetylu nie obserwuje się akumulacji ani leku macierzystego, ani fumaranu monometylu.⁸

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w zakresie od 120 mg do 360 mg.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Masa ciała, płeć i wiek

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) stwierdzono, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną jako Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Czynnik ten nie wpływał jednak na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności.¹⁰

Płeć i wiek nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę oceniono w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS. Stwierdzono, że farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do obserwowanej wcześniej u pacjentów dorosłych. Uzyskane parametry farmakokinetyczne to: Cmax równe 2,00±1,29 mg/L oraz AUC0-12h wynoszące 3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dziennemu AUC na poziomie 7,24 h.mg/L.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zważywszy, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, odpowiadającą za usunięcie mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴