Działania niepożądane
Fumaran Dimetylu Adamed 120 mg

Działania niepożądane fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-remisyjnym (RRMS). Mimo udowodnionej skuteczności terapeutycznej, jak w przypadku każdego leku, jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które wymagają wnikliwej obserwacji i właściwego postępowania klinicznego. Szczegółowa znajomość profilu bezpieczeństwa leku jest niezbędna dla optymalnego prowadzenia terapii i minimalizacji ryzyka dla pacjenta.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu obejmuje szereg działań niepożądanych, z których najczęstsze (występujące u co najmniej 10% pacjentów) to nagłe zaczerwienienia skóry oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego takie jak biegunka, nudności, ból brzucha i bóle w nadbrzuszu. Objawy te pojawiają się najczęściej w początkowej fazie leczenia, głównie w pierwszym miesiącu terapii, i mogą występować okresowo w trakcie dalszego leczenia.²

Należy zwrócić uwagę, że najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia (częstość >1%) były właśnie nagłe zaczerwienienia skóry (3%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%).^{1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%).”>3}

Szczegółowa charakterystyka kluczowych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach klinicznych częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry wynosiła 34% w grupie pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu w porównaniu do 4% w grupie placebo. Również uderzenia gorąca występowały częściej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (7%) niż w grupie placebo (2%).⁴

Zaczerwienienie skóry objawia się najczęściej jako nagłe zaczerwienienie lub uderzenia gorąca, ale może również przybierać formę innych reakcji, takich jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry. Objawy te pojawiają się zwykle na początku leczenia, głównie w pierwszym miesiącu terapii, i mogą okresowo nawracać podczas dalszego leczenia.⁵

U większości pacjentów nasilenie zaczerwienienia skóry było łagodne lub umiarkowane. Ciężkie nasilenie tego objawu, przejawiające się jako uogólniony rumień, wysypka i/lub świąd, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry.⁶

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe stanowią drugą najczęstszą grupę działań niepożądanych. Ich częstość występowania była większa u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo i obejmowała:

• biegunkę (14% vs 10%)
• nudności (12% vs 9%)
• bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%)
• ból brzucha (9% vs 4%)
• wymioty (8% vs 5%)
• niestrawność (5% vs 3%)⁷

Podobnie jak w przypadku zaczerwienienia skóry, zaburzenia żołądkowo-jelitowe pojawiały się najczęściej na początku leczenia, w pierwszym miesiącu, i mogły występować okresowo w trakcie dalszej terapii. U większości pacjentów nasilenie objawów było łagodne lub umiarkowane, jednak 4% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych zaburzeń.⁸

Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. U większości pacjentów wzrost aktywności transaminaz był mniejszy niż trzykrotność górnej granicy normy (GGN).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były 10

Stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginowej (AST) zwiększone ≥3 razy powyżej GGN obserwowano odpowiednio u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz leczenie przerwano u mniej niż 1% pacjentów w obu grupach.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz leczenie przerwano w 11

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie powyżej GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie powyżej GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu. Zaburzenia te ustępowały po przerwaniu leczenia.^{2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.”>12}

Limfopenia

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. Po rozpoczęciu terapii średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku leczenia o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie osiągała plateau. Pomimo spadku, średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w większości przypadków w zakresie wartości prawidłowych.^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.”>13}

Limfopenię różnego stopnia obserwowano u znaczącego odsetka pacjentów:

• Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (wobec <1% w grupie placebo).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u 14
• W badaniach klinicznych (kontrolowanych i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wystąpiła limfopenia (definiowana jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów 15
• Łagodną limfopenię (≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) obserwowano u 28% pacjentów.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do 16
• Umiarkowaną limfopenię (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 10% pacjentów.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do 17
• Ciężką limfopenię (<0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="ciężką limfopenię (liczba limfocytów 18

W badaniu porejestracyjnym u maksymalnie 37% pacjentów stwierdzono umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L), a u 6% – istotne zmniejszenie (<0,2 × 10⁹/L). Częściej występował spadek limfocytów T CD8+ – do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub istotne (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu 19

Zakażenia oportunistyczne i PML

Szczególnie istotnym ryzykiem związanym z limfopenią jest możliwość rozwoju zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – ciężkiego zakażenia ośrodkowego układu nerwowego wywoływanego przez wirusa JC.²⁰

Zgłaszano przypadki PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu, z których część zakończyła się zgonem. Choć większość przypadków PML występowała w przebiegu umiarkowanej i ciężkiej limfopenii, odnotowano również przypadki PML u pacjentów z łagodną limfopenią.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do 21

Analizy przypadków PML wykazały, że u pacjentów z PML często obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, natomiast redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana i skorelowana z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii.<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od 22

Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu do obrotu występowała u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.^{50 lat.”>23}

Zakażenia półpaścem

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano również przypadki zakażenia półpaścem. W długoterminowym badaniu uzupełniającym około 5% pacjentów zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zachorowania na półpasiec, w większości przypadków o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.²⁴

U większości pacjentów ze zdiagnozowanym półpaścem liczba limfocytów była większa niż dolna granica normy (DGN). U pacjentów ze współistniejącą limfopenią była ona najczęściej klasyfikowana jako umiarkowana lub ciężka.²⁵

Po wprowadzeniu leku do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. U większości pacjentów z półpaścem, przy dostępnych danych o liczbie limfocytów, występowała limfopenia umiarkowana (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (<0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L).<sup data-drug="Fumaran Dimetylu Adamed" data-section="Działania niepożądane" title="Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dimetylu fumaran do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. […] Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od 26

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Poza zmianami w obrazie krwi i parametrach wątrobowych, w badaniach klinicznych zaobserwowano również inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych:

• Zwiększone stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) u 45% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 10% w grupie placebo.²⁷
• Zmniejszenie stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D (mediana zmniejszenia po 2 latach wynosiła 25% wobec 15% w grupie placebo).²⁸
• Zwiększenie stężenia parathormonu (PTH) – procentowa mediana zwiększenia po 2 latach wynosiła 29% wobec 15% w grupie placebo.²⁹
• Przemijające zwiększenie średniej liczby granulocytów kwasochłonnych w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia.³⁰

Pomimo tych zmian, średnie wartości omawianych parametrów utrzymywały się w granicach normy, a efekty nie miały niepożądanych następstw klinicznych.³¹

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednak zaobserwowano pewne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych.³²

Działania niepożądane zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż u dorosłych obejmowały:

• Ból głowy (28% vs 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a)³³
• Zaburzenia żołądka i jelit (74% vs 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a), w tym szczególnie ból brzucha i wymioty³⁴
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (32% vs 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a), w tym szczególnie ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel³⁵
• Bolesne miesiączki (17% vs 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a)³⁶

Należy zauważyć, że dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone, a bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci poniżej 10 roku życia nie zostały dotychczas określone.³⁷

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy obserwowane w tych przypadkach były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych leku. Nie są znane żadne specyficzne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, ani specyficzne antidotum.³⁸

W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta.³⁹

Tabela działań niepożądanych

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania

Ze względu na profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu, szczególnie w odniesieniu do ryzyka wystąpienia limfopenii i związanych z nią zakażeń oportunistycznych, zaleca się systematyczne monitorowanie pacjentów:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia.”>40}
• Podczas leczenia należy regularnie monitorować liczbę limfocytów, a w przypadku utrzymującej się limfopenii rozważyć przerwanie leczenia.⁴¹
• W przypadku wystąpienia ciężkiej, długotrwałej limfopenii należy zwiększyć czujność w kierunku objawów PML oraz innych zakażeń oportunistycznych.⁴²
• Zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia.⁴³
• W przypadku przedawkowania zaleca się objawowe leczenie wspomagające.⁴⁴

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie tych najczęstszych, takich jak zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, i o metodach ich łagodzenia. Powinni oni również zostać pouczeni o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących sugerować zakażenia, zwłaszcza neurologicznych, które mogą wskazywać na PML.