Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fumaranu dimetylu

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące fumaranu dimetylu obejmują wyniki badań mutagenności, rakotwórczości, toksykologii oraz toksycznego wpływu na reprodukcję. Należy podkreślić, że efekty niepożądane opisane w niniejszym zestawieniu obserwowano wyłącznie w badaniach na zwierzętach przy ekspozycji na poziomie zbliżonym do stężeń klinicznych, natomiast nie odnotowano ich w badaniach klinicznych u ludzi.¹

Działanie mutagenne

Fumaran dimetylu oraz fumaran monometylu wykazały negatywne wyniki w badaniach mutagenności in vitro z wykorzystaniem testu Amesa oraz testu aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków. Dodatkowo, fumaran dimetylu dał wynik ujemny w teście mikrojąderkowym przeprowadzonym in vivo na szczurach.²

Działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono przez okres do dwóch lat na myszach i szczurach. Substancję podawano zwierzętom w różnych dawkach: myszom w dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg masy ciała na dobę, a szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg masy ciała na dobę.³

U myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek przy dawce 75 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji (mierzonej jako AUC) zbliżonej do tej, jaką osiąga się po zastosowaniu dawki zalecanej u ludzi. U szczurów zwiększona częstość raka komórek kanalikowych nerek oraz gruczolaków jąder z komórek Leydiga wystąpiła po dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji około dwukrotnie wyższej niż po dawce zalecanej u ludzi. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Dodatkowo zaobserwowano zwiększoną częstość brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów nawet przy ekspozycji niższej niż ta dawka (w oparciu o AUC). Warto podkreślić, że u ludzi nie występuje anatomiczny odpowiednik przedżołądka gryzoni, co może sugerować ograniczoną istotność kliniczną tych obserwacji.⁵

Toksykologia

Badania toksykologiczne fumaranu dimetylu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U gryzoni, królików i małp stosowano zawiesinę fumaranu dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy, podawaną drogą doustną przez zgłębnik. Natomiast w przypadku badań przewlekłego stosowania u psów wykorzystano formę kapsułkową podawaną doustnie.⁶

Wpływ na nerki

Po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy, szczurów, psów i małp obserwowano zmiany w nerkach. U wszystkich badanych gatunków stwierdzono regenerację nabłonka kanalików nerkowych, co sugeruje wcześniejsze uszkodzenie tego narządu. U szczurów, którym lek podawano przez całe życie (w dwuletnim badaniu), stwierdzono rozrost kanalików nerkowych.⁷

U psów otrzymujących fumaran dimetylu codziennie przez 11 miesięcy zaobserwowano, że graniczna dawka powodująca zanik kory nerek była trzykrotnie większa niż dawka zalecana dla ludzi (w oparciu o AUC). U małp otrzymujących lek przez 12 miesięcy martwica pojedynczych komórek nerek występowała przy dawkach dwukrotnie większych niż zalecana dawka dla ludzi. Przy dawce sześciokrotnie większej od zalecanej obserwowano włóknienie śródmiąższowe i zanik kory nerek. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.⁸

Wpływ na układ rozrodczy

W jądrach szczurów i psów stwierdzono zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te występowały u szczurów już przy dawkach podobnych do dawki zalecanej dla ludzi, natomiast u psów obserwowano je przy dawkach trzykrotnie większych od dawki zalecanej (w oparciu o AUC). Potencjalne znaczenie tych zmian dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁹

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach trwających co najmniej 3 miesiące u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w przedżołądku obejmujące rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję), znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę), stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. Warto zauważyć, że ludzie nie posiadają anatomicznego odpowiednika przedżołądka gryzoni, co sugeruje ograniczoną istotność kliniczną tych obserwacji.¹⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg masy ciała na dobę przed parzeniem i w jego trakcie nie wpływało na płodność samców, nawet przy najwyższej badanej dawce, która była co najmniej dwukrotnie większa od dawki zalecanej dla ludzi (na podstawie AUC).¹¹

W badaniach na samicach szczura, którym podawano fumaran dimetylu doustnie w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg masy ciała na dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, zaobserwowano zmniejszenie liczby faz płodnych w okresie 14-dniowym oraz zwiększenie liczby zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Jednak, co istotne, zmiany te nie wpłynęły negatywnie na płodność ani na liczbę żywych płodów.¹²

Przenikanie przez łożysko

W badaniach wykazano, że fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu zarówno u szczurów, jak i królików. Stosunek stężenia leku w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 u szczurów i 0,1 u królików.¹³

Wpływ teratogenny

Nie zaobserwowano wad rozwojowych u szczurów ani u królików przy żadnej z badanych dawek fumaranu dimetylu.¹⁴

U ciężarnych samic szczura, którym podawano fumaran dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg masy ciała na dobę w okresie organogenezy, wystąpiły działania niepożądane po dawkach czterokrotnie większych od zalecanej dawki dla ludzi (na podstawie AUC). Dodatkowo, zaobserwowano niską masę ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) przy dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej. Efekty te uznano jednak za wtórne w stosunku do toksycznego działania na matkę, objawiającego się zmniejszeniem masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu.¹⁵

U ciężarnych samic królika, którym podawano fumaran dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg masy ciała na dobę w okresie organogenezy, nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu. Jednakże po dawkach siedmiokrotnie większych od zalecanej dla ludzi (na podstawie AUC) wystąpiło zmniejszenie masy ciała u matek, a po dawkach 16-krotnie większych od zalecanej zwiększyła się liczba poronień.¹⁶

Wpływ na potomstwo

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej dla ludzi (na podstawie AUC). Nie wykazano jednak wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Obniżoną masę ciała potomstwa uznano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.¹⁷

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej). Wykazały one podobną toksyczność wobec narządów docelowych (nerki i przedżołądek) jak u dorosłych zwierząt.¹⁸

W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, funkcje neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do największej badanej dawki 140 mg/kg masy ciała na dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży).¹⁹

W drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe aż do największej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg masy ciała na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży).²⁰

Wpływ na układ kostny u młodych osobników

Zaobserwowano zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Podobne zmiany w densytometrii kości odnotowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu (innego estru kwasu fumarowego), który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu – fumaranu monometylu – in vivo.²¹

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów, wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Chociaż możliwy jest związek efektów kostnych z niższą masą ciała, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu leku na kości. Wyniki te mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych, natomiast ich znaczenie dla dzieci i młodzieży pozostaje nieznane.²²