Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Fulwestrant, substancja czynna produktu Fulvestrant SUN, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi oraz mechanizmów jego działania w organizmie. ¹

Toksyczność ogólna

W przeprowadzonych badaniach toksykologicznych fulwestrant wykazał niewielką toksyczność ostrą. Produkt w postaci roztworu do wstrzykiwań, jak również w innych postaciach, charakteryzował się dobrą tolerancją przez wszystkie badane gatunki zwierząt w schematach wielokrotnego podawania. ²

Reakcje miejscowe po podaniu

Obserwowano reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, w tym zapalenie mięśni i ziarniniaki, które przypisywano głównie rozpuszczalnikowi użytemu w preparacie. Należy zauważyć, że nasilenie zapalenia mięśni u królików było większe po zastosowaniu fulwestrantu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą fizjologiczny roztwór soli. ³

Skutki działania antyestrogenowego

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu domięśniowym u szczurów i psów stwierdzono, że większość obserwowanych efektów była związana z działaniem antyestrogenowym fulwestrantu. Efekty te były szczególnie widoczne w żeńskim układzie rozrodczym, ale również dotyczyły innych narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci. ⁴

U niektórych psów po długotrwałym, trwającym 12 miesięcy, podawaniu fulwestrantu zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. ⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, którym podawano fulwestrant drogą doustną i dożylną, zaobserwowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Efekty te obejmowały niewielkie uniesienie odcinka S-T w badaniu EKG (po podaniu doustnym) oraz zahamowanie zatokowe u jednego psa (po podaniu dożylnym). Warto podkreślić, że reakcje te wystąpiły przy ekspozycji wielokrotnie (ponad 15-krotnie) większej niż ekspozycja terapeutyczna u pacjentek, dlatego prawdopodobnie mają niewielkie znaczenie kliniczne przy stosowaniu zalecanych dawek. ^{15 razy) i prawdopodobnie mają niewielkie znaczenie przy dawkach klinicznych.”>6}

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały działania genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku. ⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Fulwestrant wykazywał wpływ na reprodukcję oraz rozwój zarodkowo-płodowy zgodny z jego działaniem antyestrogenowym, przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano następujące efekty: ⁸

• U szczurów:
  • Odwracalne zmniejszenie płodności samic
  • Zmniejszone przeżycie zarodków
  • Dystocja (zaburzenia porodu)
  • Zwiększona liczba wad u płodów, w tym patologiczne zgięcie śródstopia
• U królików:
  • Poronienia
  • Zwiększona masa łożyska
  • Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
  • Zwiększona liczba nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego)

⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów, którym podawano fulwestrant domięśniowo, wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów otrzymujących duże dawki (10 mg/szczur/15 dni). Ponadto zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców. ¹⁰

Badania na myszach

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy, którym podawano fulwestrant doustnie (dawki 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę), stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika, zarówno łagodnych, jak i złośliwych. ¹¹

Interpretacja wyników badań rakotwórczości

Przy największej dawce bez obserwowanego działania (NOEL) w tych badaniach, ekspozycja układowa (AUC) wynosiła:

• U samic szczurów: około 1,5-krotność oczekiwanej ekspozycji ludzkiej
• U samców szczurów: około 0,8-krotność oczekiwanej ekspozycji ludzkiej
• U myszy (obu płci): około 0,8-krotność oczekiwanej ekspozycji ludzkiej

¹²

Indukcja obserwowanych nowotworów jest zgodna z farmakologicznie powiązanymi zmianami wewnątrzwydzielniczego sprzężenia zwrotnego w poziomach gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Dlatego nie uważa się, aby wyniki tych badań miały związek ze stosowaniem fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. ¹³

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może mieć potencjalnie szkodliwy wpływ na środowisko wodne. Informacja ta jest istotna z punktu widzenia odpowiedniego postępowania z niewykorzystanym produktem lub odpadami pochodzącymi z leku. ¹⁴