Właściwości farmakokinetyczne
Fulvestrant SUN 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Fulvestrant SUN

Lek Fulvestrant SUN jako roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce zawierający 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne i schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji leczniczej, z uwzględnieniem szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po domięśniowym podaniu fulwestrantu obserwuje się charakterystyczny profil wchłaniania wynikający z formy leku o długotrwałym działaniu. Substancja wchłania się stosunkowo powoli, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Przy stosowaniu dawki 500 mg (dwie ampułko-strzykawki po 250 mg) ekspozycja na lek osiąga stałe lub zbliżone do stałych wartości już w pierwszym miesiącu terapii. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wynoszą średnio:²

• AUC: 475 ng.dni/ml (zmienność 33,4%)
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%)
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%)

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu charakteryzują się relatywnie wąskim zakresem wahań – różnica między stężeniami maksymalnymi a minimalnymi wynosi około 3-krotność. Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest proporcjonalność ekspozycji do podanej dawki w zakresie od 50 do 500 mg, co oznacza przewidywalność parametrów farmakokinetycznych przy zmianie dawkowania.³

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje na przeważającą lokalizację leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Lek cechuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99%.⁴

Analizując charakter wiązania z białkami, stwierdzono, że fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o różnej gęstości:

• lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL)
• lipoproteiny o małej gęstości (LDL)
• lipoproteiny o dużej gęstości (HDL)

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających interakcje związane z kompetycyjnym mechanizmem wiązania z białkami. Nie określono również stopnia wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).⁵

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, jednak zidentyfikowano szereg przemian biologicznych analogicznych do procesów zachodzących w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity fulwestrantu obejmują:⁶

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuroniany
• 17-glukuroniany

Istotnym aspektem jest aktywność biologiczna metabolitów, która jest mniejsza lub porównywalna z aktywnością antyestrogenową związku macierzystego. Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie utleniania fulwestrantu in vitro. Natomiast badania in vivo sugerują, że główną rolę w metabolizmie fulwestrantu pełnią enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁷

Na podstawie badań in vitro ustalono, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu cytochromu P-450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z tym mechanizmem.⁸

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany z organizmu głównie w postaci zmetabolizowanej. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, podczas gdy mniej niż 1% leku jest wydalane z moczem. Klirens fulwestrantu jest wysoki i wynosi 11±1,7 ml/min/kg, co wskazuje na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji leku.⁹

Końcowy okres półtrwania (t0,5) fulwestrantu po podaniu domięśniowym wynosi około 50 dni i jest determinowany głównie przez szybkość wchłaniania leku z miejsca iniekcji, co wskazuje na efekt tzw. „flip-flop”, gdzie wchłanianie jest wolniejsze niż eliminacja i staje się etapem limitującym szybkość eliminacji.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań III fazy nie wykazała istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych fulwestrantu w zależności od:¹¹

• wieku pacjentek (zakres od 33 do 89 lat)
• masy ciała (zakres od 40 do 127 kg)
• przynależności rasowej

Brak konieczności dostosowania dawki w powyższych grupach pacjentek jest istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej.

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fulwestrantu. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że lek w minimalnym stopniu jest wydalany przez nerki (poniżej 1%).¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka fulwestrantu została oceniona w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupy A i B według klasyfikacji Child-Pugh). Badanie przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki, stosując preparat o krótszym działaniu podawany domięśniowo. Wyniki wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:¹³

U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do zdrowych uczestniczek. Pomimo tego zwiększenia ekspozycji, oczekuje się, że fulwestrant będzie dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fulwestrantu została oceniona w badaniu klinicznym obejmującym 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała w schemacie miesięcznym.¹⁵

Wyznaczone parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wynosiły:¹⁶

Chociaż dane zebrane w populacji pediatrycznej są ograniczone, minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci wydają się być zgodne z obserwowanymi u dorosłych, uwzględniając oczywiście różnice w dawkowaniu.¹⁷