Właściwości farmakodynamiczne leku Fostex NEXThaler (100 mikrogramów + 6 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną

Fostex NEXThaler należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki adrenergiczne, stosowane wziewnie: formoterol i inne leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych (kod ATC: R03AK08). Jest to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (kortykosteroid) i formoterol (długo działający β2-agonista), których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają w terapii astmy oskrzelowej.¹

Technologia extrafine – charakterystyka cząsteczek

Produkt Fostex NEXThaler zawiera beklometazonu dipropionian i formoterol w postaci suchego proszku, który podawany jest w postaci aerozolu cząsteczek o bardzo drobnych rozmiarach (ang. extrafine). Cząsteczki charakteryzują się średnią wartością mediany rozkładu ze względu na ich średnicę aerodynamiczną (MMAD – ang. Mass Median Aerodynamic Diameter) równą 1,4 – 1,5 mikrometra. Ta specyficzna wielkość cząsteczek pozwala na równomierne osadzanie w płucach obu składników aktywnych. Rozpylane cząsteczki produktu Fostex NEXThaler są zwykle znacznie mniejsze niż cząsteczki rozpylane z innych postaci farmaceutycznych, w których nie zastosowano technologii extrafine.²

Depozycja płucna leku

Badania z zastosowaniem radioznacznika przeprowadzone u dorosłych pacjentów z astmą wykazały, że znaczący odsetek leku (około 42% dawki nominalnej) dociera do płuc i osiąga równomierną dystrybucję w drogach oddechowych. Ta korzystna charakterystyka dystrybucji leku pozwala na stosowanie mniejszych dawek kortykosteroidu przy zachowaniu porównywalnej skuteczności miejscowego działania farmakodynamicznego w porównaniu do odpowiadającego mu produktu w postaci ciśnieniowego aerozolu inhalacyjnego.³

Mechanizm działania składników aktywnych

Obie substancje czynne produktu Fostex NEXThaler charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania. Podobnie jak w przypadku innych skojarzeń kortykosteroidów wziewnych z agonistami receptorów β2-adrenergicznych, łączne działanie tych składników prowadzi do zmniejszenia częstości zaostrzeń astmy, co stanowi podstawę skojarzonego stosowania tych leków.⁴

Beklometazonu dipropionian

Beklometazonu dipropionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów oraz redukcja częstości występowania zaostrzeń astmy. Jednocześnie, w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, obserwuje się mniejszą częstość występowania działań niepożądanych, co stanowi istotną zaletę terapii inhalacyjnej.⁵

Formoterol

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, który powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Jego działanie rozszerzające oskrzela pojawia się szybko, w ciągu 1-3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu dawki. Te właściwości czynią formoterol szczególnie cennym składnikiem terapii podtrzymującej astmy oskrzelowej.⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność leku Fostex NEXThaler

Skuteczność kliniczna składników produktu Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji została oceniona w trzech oddzielnych badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. W badaniach tych porównywano produkt do analogicznego leku w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym (pMDI), zawierającego identyczne dawki substancji czynnych: 100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu i 6 mikrogramów formoterolu. Badania wykazały równoważną skuteczność obu formulacji zarówno przy schemacie dawkowania 1 inhalacja dwa razy na dobę, jak i 2 inhalacje 2 razy na dobę.⁷

Badanie skuteczności komponenty kortykosteroidowej

Pierwsze badanie miało na celu ocenę skuteczności składnika kortykosteroidowego (beklometazonu dipropionianu) mierzonej poprzez poprawę parametru FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) przed podaniem dawki leku. W badaniu uczestniczyło 696 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą objawową. Po 3 miesiącach terapii, zarówno przy schemacie dawkowania 1 inhalacja dwa razy na dobę, jak i 2 inhalacje dwa razy na dobę, zaobserwowano klinicznie istotne zwiększenie wartości FEV1 w porównaniu do wartości początkowych. Średni przyrost wynosił co najmniej 250 ml dla obu postaci farmaceutycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w wartościach FEV1 pomiędzy produktem Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji a produktem w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym, niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania.⁸

Zaobserwowano znaczącą zależność dawka-odpowiedź dla porannych pomiarów PEF (szczytowy przepływ wydechowy). Nie odnotowano jednak statystycznie istotnej zależności dawka-odpowiedź dla wartości FEV1 mierzonych przed podaniem leku. Wskaźniki stopnia kontroli astmy, takie jak punktowa ocena objawów astmy występujących rano i wieczorem oraz odsetek dni bez objawów astmy, uległy znaczącej poprawie od rozpoczęcia leczenia do jego zakończenia, szczególnie w przypadku większych dawek obu formulacji produktu.⁹

Badanie skuteczności długodziałającego β2-agonisty

Drugie badanie skupiało się na ocenie skuteczności składnika długodziałającego β2-agonisty (formoterolu). W badaniu tym mierzono rozszerzanie oskrzeli po podaniu pojedynczej dawki oraz w okresie do 12 godzin od jej podania za pomocą seryjnych pomiarów spirometrycznych FEV1. Analizowano parametr AUC FEV1 przez co najmniej 80% czasu trwania działania formoterolu. Wykazano, że zarówno jedna inhalacja, jak i cztery inhalacje obu postaci farmaceutycznych produktu Fostex NEXThaler, znacząco zwiększały wartość AUC0-12 FEV1 w porównaniu do placebo. Obie formulacje produktu Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji okazały się nie gorsze od odpowiadających im dawek produktu w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym. Dla obu postaci farmaceutycznych zaobserwowano statystycznie istotną zależność dawka-odpowiedź pomiędzy małą a dużą dawką.¹⁰

Badanie porównawcze skuteczności terapeutycznej

W trzecim badaniu, po 4-tygodniowym okresie wstępnym z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian oraz formoterol w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym (1 inhalacja 2 razy na dobę), 755 pacjentów z kontrolowaną astmą zostało losowo przydzielonych do 8-tygodniowego leczenia jednym z trzech schematów:

• tym samym produktem złożonym, co w okresie wstępnym
• produktem Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji
• beklometazonu dipropionianem w postaci proszku do inhalacji o mocy 100 mikrogramów/dawkę inhalacyjną

Wszystkie produkty stosowano w dawce 1 inhalacja 2 razy na dobę. Głównym celem badania była ocena zmiany średniego porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEF) w trakcie całego okresu leczenia w stosunku do wartości początkowej. Po 8 tygodniach terapii nie zaobserwowano różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego między obiema formulacjami produktu złożonego. Wyniki dla każdego z produktów złożonych były natomiast znacząco lepsze niż w przypadku monoterapii beklometazonem dipropionianem. Nie stwierdzono różnic pomiędzy produktem zawierającym beklometazonu dipropionian oraz formoterol w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym a produktem Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji w odniesieniu do objawów astmy ocenianych za pomocą kwestionariusza kontroli astmy, a także liczby dni wolnych od leczenia doraźnego (ratunkowego).¹¹

Badanie przepływu wdechowego dla inhalatora NEXThaler

Przeprowadzono otwarte kontrolowane badanie kliniczne z zastosowaniem placebo w celu oceny, czy przepływ wdechowy generowany przez inhalator NEXThaler zależy od wieku pacjenta oraz rodzaju i nasilenia choroby. Głównym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów w każdej grupie wiekowej i rodzaju choroby, zdolnych aktywować inhalator. W badaniu uczestniczyło 89 pacjentów w wieku od 5 do 84 lat, w tym:

• pacjenci z astmą o umiarkowanym nasileniu (FEV1 > 60% wartości należnej)
• pacjenci z astmą o ciężkim nasileniu (FEV1 ≤ 60% wartości należnej)
• pacjenci z umiarkowaną POChP (FEV1 ≥ 50% wartości należnej)
• pacjenci z ciężką POChP (FEV1 < 50% wartości należnej)

Badanie wykazało, że wszyscy pacjenci, niezależnie od wieku, rodzaju oraz nasilenia choroby, byli w stanie wygenerować wystarczający przepływ wdechowy do aktywacji inhalatora NEXThaler. ^{60% i ≤ 60% wartości należnej) oraz pacjenci z umiarkowaną i ciężką POChP (FEV1 ≥ 50% i 12}

Badanie profilu inhalacji u pacjentów z POChP

Przeprowadzono dodatkowo otwarte badanie kontrolowane placebo u pacjentów z łagodną do ciężkiej postacią POChP, w celu oceny profilu inhalacji przy użyciu monitoringu akustycznego podczas stosowania produktu Fostex NEXThaler. Podstawowym celem była ocena profilu wdechu u pacjentów z POChP z różnym stopniem nasilenia ograniczenia przepływu powietrza. Wyniki badania potwierdziły, że wszyscy pacjenci we wszystkich podgrupach, niezależnie od stopnia ograniczenia funkcjonalnego, byli w stanie skutecznie uruchomić i prawidłowo posługiwać się inhalatorem NEXThaler.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Fostex NEXThaler u dzieci w wieku 5-11 lat są bardzo ograniczone. W porównaniu z równoważną dawką dostępnych na rynku produktów zawierających beklometazonu dipropionian bezwodny (BDP) i formoterol (FF) stosowanych osobno, podawanie w pojedynczej dawce eksperymentalnego produktu o ustalonej mocy zawierającego te same drobnocząsteczkowe substancje czynne jak Fostex NEXThaler, ale w niższej dawce (50 μg BDP i 6 μg FF), skutkowało wyraźnie wyższą ogólnoustrojową biodostępnością dla obu substancji czynnych.¹⁴

Zwiększona biodostępność ogólnoustrojowa wiązała się z obserwowanymi zmianami parametrów fizjologicznych:

• statystycznie istotnym zmniejszeniem stężenia potasu w osoczu (punkt szacunkowy 0,94, 95% CI [0,92; 0,96])
• wzrostem średniego tętna (punkt szacunkowy 1,06, 95% CI [1,01; 1,10])

Zaobserwowano również tendencję do supresji kortyzolu i wzrostu stężenia glukozy w moczu u dzieci w grupie badanej w porównaniu do grupy otrzymującej leczenie referencyjne. U młodzieży uzyskano jedynie ograniczone dane dotyczące tych parametrów.¹⁵

Badanie u młodzieży z astmą

W 3-miesięcznym, randomizowanym badaniu klinicznym uczestniczyło 162 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjentom podawano produkt leczniczy Fostex NEXThaler lub analogiczny produkt w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym w dawce 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały, że zmiana wartości FEV1 mierzonej przed podaniem leku i pod koniec leczenia była większa u młodzieży niż u osób dorosłych, co wskazuje na dobrą odpowiedź tej grupy wiekowej na leczenie.¹⁶