Właściwości farmakokinetyczne leku Fostex NEXThaler (100 μg beklometazonu dipropionianu + 6 μg formoterolu fumaranu dwuwodnego)

Fostex NEXThaler zawiera dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (BDP) oraz formoterol fumaran dwuwodny, których właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno osobno, jak i w połączeniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu składników aktywnych, a także wyniki badań porównawczych różnych postaci farmaceutycznych leku.¹

Beklometazonu dipropionian – właściwości ogólne

Beklometazonu dipropionian (BDP) jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Jego aktywność terapeutyczna opiera się na przemianie do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu (B17MP), która zachodzi na drodze hydrolizy z udziałem esteraz. Metabolit ten wykazuje znacznie silniejsze miejscowe działanie przeciwzapalne w porównaniu do związku macierzystego.²

Wchłanianie beklometazonu dipropionianu

Po podaniu wziewnym beklometazonu dipropionian jest szybko wchłaniany z płuc. Jeszcze przed procesem wchłaniania następuje intensywna przemiana do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu, przy udziale esteraz obecnych w większości tkanek. Biodostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wypadkową dwóch procesów: wchłaniania z płuc oraz wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki.³

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, jednak dzięki przemianie do beklometazonu 17-monopropionianu zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, część dawki jest wchłaniana jako aktywny metabolit. Zależność między wziewną dawką a narażeniem ogólnoustrojowym ma charakter niemal liniowy – zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej.⁴

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym za pomocą inhalatora ciśnieniowego, odmierzającego dawki (MDI), wynosi około 2% dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu oraz 62% dla beklometazonu 17-monopropionianu w odniesieniu do dawki nominalnej.⁵

Dystrybucja beklometazonu dipropionianu

Badania z zastosowaniem dożylnego podania leku wykazały, że rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 200 l/h). Objętość dystrybucji beklometazonu dipropionianu w stanie stacjonarnym jest niewielka (20 l), natomiast jego aktywny metabolit wykazuje większą dystrybucję do tkanek (424 l).⁶

Wiązanie z białkami osocza jest na umiarkowanie wysokim poziomie i wynosi 87%. Głównym produktem przemian metabolicznych beklometazonu dipropionianu (stanowiącym 82% wszystkich metabolitów) jest aktywny metabolit – beklometazonu 17-monopropionian.⁷

Metabolizm beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest metabolizowany bardzo szybko z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie. Proces ten prowadzi do powstania bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu. Najważniejszym z punktu widzenia działania terapeutycznego jest beklometazonu 17-monopropionian, który stanowi 82% wszystkich metabolitów.⁸

Eliminacja beklometazonu dipropionianu

Główną drogą eliminacji beklometazonu dipropionianu jest wydalanie z kałem, gdzie lek występuje przede wszystkim w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu oraz 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu.⁹

Formoterolu – właściwości ogólne

Formoterol fumaran dwuwodny stanowi drugą substancję czynną produktu Fostex NEXThaler i charakteryzuje się odmiennymi parametrami farmakokinetycznymi w porównaniu do beklometazonu dipropionianu.¹⁰

Wchłanianie formoterolu

Po podaniu wziewnym formoterol wchłaniany jest zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (MDI) może stanowić od 60% do 90% całkowitej dawki. Z tej ilości co najmniej 65% wchłania się z przewodu pokarmowego do krwiobiegu.¹¹

Maksymalne stężenie formoterolu w postaci niezmienionej w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Wchłanianie formoterolu ma charakter liniowy po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹²

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w zakresie 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania, co jest istotną informacją z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych opartych na wypieraniu z połączeń z białkami.¹³

Metabolizm formoterolu

Formoterol podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt tego wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny farmakologicznie. Drugim istotnym szlakiem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.¹⁴

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Co istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, formoterol w stężeniach o znaczeniu terapeutycznym nie hamuje aktywności enzymów CYP450.¹⁵

Eliminacja formoterolu

Wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki suchego proszku za pomocą inhalatora wykazuje liniową zależność dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio 8% dawki wydalane jest w postaci niezmienionego formoterolu, a 25% stanowi całkowita dawka wydalonego leku.¹⁶

Na podstawie badań stężeń w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji formoterolu wynosi 10 godzin. Formoterol występuje w postaci dwóch enancjomerów (R,R) i (S,S), które stanowią odpowiednio około 40% i 60% niezmienionej dawki leku wydalonego z moczem. Co istotne, względny stosunek obu enancjomerów pozostaje niezmienny w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono zwiększonej kumulacji jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.¹⁷

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) formoterolu zdrowym ochotnikom, od 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a do 8% dawki wydalane jest w postaci glukuronidu. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednakże ze względu na szybki metabolizm beklometazonu dipropionianu z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie do bardziej polarnych metabolitów, nie oczekuje się, by zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa tego związku.¹⁹

Ponieważ beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podobnie nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.²⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne z pojedynczą dawką u dzieci chorych na astmę w wieku 5-11 lat, w których oceniano dwa eksperymentalne pediatryczne produkty o ustalonej dawce zawierające te same drobnocząstkowe substancje czynne jak Fostex Nexthaler, ale zastosowano mniejsze moce:

• Produkt A: 50 μg beklometazonu dipropionianu (BDP) i 6 μg formoterolu fumaranu (FF) = skojarzenie 50/6
• Produkt B: 35 μg beklometazonu dipropionianu (BDP) i 4 μg formoterolu fumaranu (FF) = skojarzenie 35/4

Produkty te porównano z równoważnymi dawkami dostępnych w obrocie produktów zawierających BDP i FF stosowanych osobno. Z powodu braku bloku węglowego określono jedynie narażenie ogólnoustrojowe jako pomiar bezpieczeństwa stosowania.²¹

W porównaniu z kombinacją produktów stosowanych osobno, skojarzenie BDP/FF o mocy 50/6 spowodowało większą ekspozycję ogólnoustrojową (AUC0t) i maksymalne stężenie (Cmax) wszystkich trzech analizowanych wartości: związku macierzystego BDP, aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu (B17MP) oraz formoterolu. Późniejsze zmniejszenie mocy stosowanego produktu o około 30% do skojarzenia BDP/FF o mocy 35/4 nadal skutkowało znacznie wyższym AUC0t B17MP (152,5, 90% CI [141,1-164,8]), a także związku macierzystego BDP (188,6, 90% CI [163,8-217,1]). Natomiast AUC0 formoterolu mieściło się w zakresie biorównoważności, a Cmax nieznacznie przekroczyło zakres biorównoważności wynoszący 80-125%.²²

Badania kliniczne i porównawcze

W badaniach klinicznych porównywano ogólnoustrojową ekspozycję na beklometazonu dipropionian i formoterol podawane w skojarzeniu z ekspozycją na każdy ze składników podawany oddzielnie. Wyniki nie wykazały dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między tymi dwoma substancjami czynnymi.²³

Przeprowadzono również porównanie farmakokinetyki produktu Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji z farmakokinetyką analogicznego produktu leczniczego w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym. Analiza składnika steroidowego dotyczyła głównie beklometazonu 17-monopropionianu, będącego głównym aktywnym metabolitem beklometazonu dipropionianu.²⁴

W badaniach wykazano, że beklometazonu dipropionian był szybko wchłaniany do krążenia ogólnego i metabolizowany, a maksymalne stężenie Cmax osiągane było po 5 minutach od podania dawki dla obu postaci produktu. Jednakże wartość ta była większa (+68%) w przypadku produktu Fostex NEXThaler w postaci proszku do inhalacji. Wartość AUCt była około 3 razy większa po podaniu wziewnym produktu Fostex NEXThaler w porównaniu do wartości AUCt dla produktu w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym.²⁵

Cmax beklometazonu 17-monopropionianu, głównego czynnego metabolitu, który stanowi 82% całkowitego stężenia leku we krwi, osiągane było po około 30 minutach dla produktu podawanego w postaci proszku do inhalacji oraz po 15 minutach dla produktu w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym. Stężenie beklometazonu 17-monopropionianu w osoczu było mniejsze po podaniu wziewnym proszku do inhalacji niż roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym (Cmax -49% oraz AUCt -29%).²⁶

Dla formoterolu, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane było w ciągu 5 minut po podaniu wziewnym produktu Fostex NEXThaler i było większe (+47%) w przypadku proszku do inhalacji, natomiast całkowita ekspozycja (AUCt) była porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych.²⁷

Przeprowadzono również badanie oceniające względną ilość leku dostarczanego do płuc, stosując blokadę węglem aktywnym w celu wykluczenia możliwości wchłaniania leku z przewodu pokarmowego oraz komorę inhalacyjną AeroChamberPlus®, zatwierdzoną dla produktu referencyjnego (w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym). W tym modelu, Fostex NEXThaler i produkt w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym wykazały równoważność pod względem wartości parametru AUCt, zarówno dla beklometazonu 17-monopropionianu, jak i dla formoterolu (90% granice przedziału ufności dla stosunku wartości AUCt dla proszku do inhalacji i roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym znajdowały się w zakresie 80-125%). Jednakże wartość Cmax dla beklometazonu 17-monopropionianu była mniejsza (-38%) po inhalacji produktu Fostex NEXThaler.²⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych