Właściwości farmakokinetyczne Formodualu

Formodual to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (kortykosteroid) oraz formoterolu fumaran dwuwodny (długo działający β2-agonista). Właściwości farmakokinetyczne obu substancji zostały dobrze zbadane zarówno w postaci złożonej, jak i po podaniu oddzielnym.

Badania porównawcze farmakokinetyki

W badaniach farmakokinetycznych porównywano ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne zawarte w produkcie złożonym Formodual z ekspozycją na te same substancje podawane oddzielnie. U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki produktu złożonego Formodual (4 rozpylenia po 100 + 6 mikrogramów) stwierdzono, że pole pod krzywą AUC dla beklometazonu 17-monopropionianu (głównego aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze niż po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC. Natomiast szybkość wchłaniania była większa (0,5 h vs 2 h) po podaniu preparatu złożonego.¹

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po podaniu w postaci preparatu złożonego i po podaniu oddzielnie, natomiast całkowite narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie większe po podaniu produktu Formodual niż po podaniu obu substancji oddzielnie. Nie wykazano dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między tymi substancjami.²

Wpływ stosowania spejsera na parametry farmakokinetyczne

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że stosowanie spejsera AeroChamber Plus zwiększa dostarczanie do płuc beklometazonu 17-monopropionianu oraz formoterolu odpowiednio o 41% i 45% w porównaniu do standardowych inhalatorów. Całkowite narażenie ogólnoustrojowe pozostało bez zmian dla formoterolu, zmniejszyło się o 10% dla beklometazonu 17-monopropionianu i zwiększyło dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu.³

Depozycja płucna

Badania depozycji płucnej wykazały, że średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach pacjentów z POChP, 34% u osób zdrowych i 31% u pacjentów z astmą. Stężenia w osoczu beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu były porównywalne między tymi trzema grupami w ciągu 24 godzin po inhalacji. Całkowite stężenie beklometazonu dipropionianu było większe u pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami z astmą i zdrowymi ochotnikami.⁴

Właściwości farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Badania u młodzieży (12-17 lat)

Badania farmakokinetyczne wykazały, że Formodual nie był biorównoważny w stosunku do podawanych osobno beklometazonu dipropionianu i formoterolu o bardzo drobnych rozmiarach cząstek u młodzieży z astmą w wieku od 12 do 17 lat. Wynik ten był niezależny od zastosowania komory inhalacyjnej (Aerochamber Plus).⁵

Gdy nie stosowano komory inhalacyjnej, obserwowano niższe maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu z produktu Formodual w porównaniu do osobnego skojarzenia (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax beklometazonu 17-monopropionianu [B17MP] 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38).⁶

Przy zastosowaniu komory inhalacyjnej, maksymalne stężenie formoterolu w osoczu wzrosło o około 68% w porównaniu do osobnego skojarzenia składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Znaczenie kliniczne tych różnic w przypadku przewlekłego stosowania nie jest znane.⁷

Całkowite ogólnoustrojowe narażenie na formoterol (AUC0-t) było równoważne w porównaniu do osobnego skojarzenia składników, niezależnie od zastosowania komory inhalacyjnej. W przypadku beklometazonu 17-monopropionianu wykazano równoważność tylko wtedy, gdy nie zastosowano komory inhalacyjnej, podczas gdy gdy zastosowano komorę inhalacyjną, 90% CI AUC0-t było nieco poza przedziałem równoważności (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych 89,63% CI, 79,93; 100,50).⁸

Formodual stosowany bez użycia komory inhalacyjnej u młodzieży powodował niższą całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na beklometazonu 17-monopropionian lub równoważną na formoterol (AUC0-t) w porównaniu z ekspozycją u dorosłych. Ponadto średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) dla obu substancji były niższe u młodzieży niż u dorosłych.⁹

Badania u dzieci (5-11 lat)

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką produktu Formodual, o mocy (50+6) mikrogramów na dawkę podany poprzez Aerochamber Plus nie był biorównażny w stosunku do osobnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu, podawanego dzieciom chorym na astmę w wieku od 5 do 11 lat.¹⁰

Wyniki badań wskazują na niższe AUC0-t i maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu z produktu Formodual o mocy (50+6) mikrogramów w porównaniu z osobnym skojarzeniem składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla beklometazonu 17-monopropionianu AUC0-t: 81%, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90% CI 70,1; 94,7).¹¹

Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na formoterol (AUC0-t) była równoważna do ekspozycji ze skojarzenia osobnego składników, podczas gdy Cmax było nieco niższe dla produktu Formodual (50+6) w porównaniu ze skojarzeniem osobnym składników (punktowe oszacowanie współczynników skorygowanej wartości geometrycznej 92%, 90% CI 78; 108).¹²

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Ulega hydrolizie z udziałem esteraz do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do proleku.¹³

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm beklometazonu

Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc. Przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu z udziałem esteraz, które są obecne w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) i wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki.¹⁴

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, jednak dzięki przemianie do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit. Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.¹⁵

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% i 62% nominalnej dawki, odpowiednio dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.¹⁶

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 120 l/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 l). Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.¹⁷

Eliminacja beklometazonu

Beklometazonu dipropionian jest wydalany w większości z kałem, głównie w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h i 2,7 h, odpowiednio dla beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów – beklometazon

Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.¹⁹

Beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na produkt u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Farmakokinetyka formoterolu

Wchłanianie i dystrybucja formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler) może wynosić od 60% do 90% dawki. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.²¹

Maksymalne stężenie w osoczu leku w postaci niezmienionej osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.²²

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin. Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.²³

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.²⁴

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.²⁵

Eliminacja formoterolu

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI: Dry Powder Inhalers) zwiększało się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane było odpowiednio 8% i 25% dawki formoterolu niezmienionego i dawki całkowitej.²⁶

Na podstawie pomiaru stężeń w osoczu u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.²⁷

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu. W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalane z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.²⁸

Szczególne grupy pacjentów – formoterol

Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.²⁹